Агонисты гамк препараты

Агонисты гамк препараты

Синтез и значение ГАМК в нервных клетках. Типы рецепторов к ГАМК, их свойства. Агонисты и антагонисты ГАМК:примеры и разнообразие эффектов.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) – главный тормозный медиатор (около 40% всех нейронов); запрет проведения «ненужной» информации (внимание, двигательный контроль).

Непищевая аминокислота:

аминогруппа в 3-м () поло-жении.

Нормальная деятельность ЦНС обеспечивается тонким балансом Glu и ГАМК.

Нарушение этого баланса (как правило, в сторону уменьшения торможения) негативно влияет на многие нервные процессы – вплоть до возникно-вения мощных локальных очагов возбуждения, что ведёт к развитию эпилептических припадков.

Синтез – из глутаминовой кислоты за счет отщеп-

ления СО2 (фермент

глутамат декарбоксилаза).

ГАМК может использоваться в качестве медиатора, но может терять аминогруппу (фермент ГАМК-трансфераза) и быстро окисляться с выдел. энергии.

ГАМК на 10% проходит ГЭБ. Однако при ее системном введении (таблетки «Аминалон») наблюдается не столько торможение ЦНС, сколько «питание» нейро-нов и улучшение их общего состояния (ноотропное действие ГАМК).

Первым ноотропом стал ноотропил, (пирацетам) созданный путем химической модификации ГАМК: исходную молекулу замкнули в кольцо и присоединили к азоту дополнительный радикал.

Ноотропы, являющиеся производными ГАМК, улучшают выработку энергии нейронами.

Рецепторы —

ГАМКА, ионотропный, 5 белковых субъединиц, образующих хлорный канал, обычнона постсинаптической мембране, вызывают ТПСП

ГАМКБметаботропные, связаны с калиевым каналом, чаще на пресинаптической мембране; тормозят экзоцитоз различных медиаторов.

Антагонисты ГАМК: вызывают судороги.

Бикукулин – мешает ГАМК присо-единяться к рецептору А-типа; токсин североамериканского травянистого растения дицентры клобучковой (Dicentra cucullaria).

Пикротоксин – блокирует хлорный канал; токсин плодов индийского кустарника Anamirta cocculus.

Барбитураты: открыты более 100 лет назад в день Св. Варвары., продолжительное общее тормозящее действие, используются для длительного наркоза, при сильной эпилепсии — как успокаивающее.(барбитал, люминал, гексенал)

Бензодиазепины: открыты в середине 20 в., более мягкое действие, используются как трнаквилизаторы, снотворные, при умеренной эпилепсии(валиум, фенозипам, гидазепам)

Основные проблемы: наличие побочных эффектов(снижение скорости реакции, заторможенность мышления, сонливость)

привыкание и зависимость

Вальпроаты (соли вальпроевой кис-лоты)блокаторы ГАМК трансферазы

Транквилизаторы, анксиолитики, успокаивающие средствагруппалек.препаратовосновномагонистовГАМК),снижающихактивностьцентровзаднегогипоталамуса(отрицат.эмоции,страх,агрессия).

Оборонительное поведение и типы запускающих его влияний. Роль гипоталамуса и миндалины в реализации реакций страха и агрессии.

Центры страха и агрессии:

реакция на реально или потенциально вредные (стрессогенные) стимулы; эти центры отвечают за «потребность в безопасности».

Примеры «вредных» стимулов: боль, сверхсильные раздражители (зрительные, звуковые, обонятельные), специфические раздражители (феромоны страха и агрессии, «образ врага» и т.п.).

Два варианта реагирования: пассивно-оборонительный (уход от опасности, бегство, затаивание; страх и тревожность) и активно-оборонительный (нападение на источник опасности; агрессия, ярость).

Простейшие программы – уже на уровне спинного мозга (рефлекс отдергивания от источника боли), продолговатого мозга и моста (кашель, мигание). Задняя часть гипоталамуса вместе с миндалиной создают соответствующую мотивацию («готовность к запуску оборонительных поведенческих ответов»), обеспечивают вегетатив-ное сопровождение таких ответов.

Реакции страха и агресии (и соответствующие нервные центры) конкурируют между собой. Обычно вначале запускаются пассивно-оборонительные программы, как более безопасные; но если «загнать в угол» – они заменяются на активно-оборонительные.

То, насколько легко и быстро происходит такая замена, – одна из существенных черт темперамента холериковочень легко).

Миндалина обеспечивает, в первую очередь, сбор и проведение стрессогенных сигналов; гипоталамус – вегетативную, эндокринную (выброс CRH, АКТГ) и эмоциональную составляющие реагирования.

The Paths of Fear (Пути страха);

аmygdala = миндалина.

High road: запуск вегетативного, эндокринного и эмоционального сопровождения оборонительных программ, являющихся результатом обучения.

Low road: то же для врожденно обусловленных программ.

Степень агрессивности в значительной мере зависит от уровня тестостерона, а также активности NE.

Билет №15

Роль ионов К и К-каналов в деятельности нервных клеток:участие в формировании ПП, ПД, ТПСП, торможении пресинаптических окончаний.

Потенциал покоя — постоянный внутриклеточный заряд, возникает за счет разности концентраций K и Na внутри и снаружи клетки(внутри в 30 раз больше К и в 10 раз меньше Na), создается за счет работы Na-K-АТФазы.

При созревания нейрона на мембране образуются постоянно открытие К-каналы, идет диффузия К из клетки. Достигает равновесного потенциала(выход К за счет диффузии становится равен входу К за счет притяжения отрицательного заряда цитоплазмы) при -91мВ(по уравнению Нернста). Реальный ПП — -70мВ.Причина — существование некоторого кол-ва постоянно открытых Na-каналов.

Диффузия K+ из клетки определяется разностью

концентраций К+out и К+in.

Если увеличить К+out , то разность концентраций станет меньше, диффузия – слабее, и для ее остановки потребуется не столь значительный ПП (произойдет сдвиг заряда цито-

плазмы вверх до достижения новой точки равновесия).

Если снизить К+out , то раз-ность концентраций станет больше, диффузия – силь-нее, и для ее остановки по-требуется более значитель-ный ПП (сдвиг заряда цито-плазмы вниз).

Нисходящая фаза ПД (реполяризация):

выход из клетки «порции» К+.

В основе этого процесса — открывание и закрывание элоктрочувствительного К-канала.

К+-каналы открываются медленно – в течение примерно

0.5 мс после стимула; закрываются они в большинстве

своем к моменту снижения заряда нейрона до уровня ПП.

Поскольку К+-каналы начинают закрываться довольно поздно (вслед за проходом уровня -50 мВ), заряд нейрона после ПД нередко опускается

ниже ПП (следовая гиперполяризация, относит. рефрактерность).

Открывание хемочувствительного ионного К- канала— вход в клетку К, гиперполяризация, возникает тормозный постсинаптический потенциал(ТПСП), для запуска ПД — больший стимул. Такие функции мозга, как внимание и двигательный контроль, основаны на работе ТПСП.

Повышенная тревожность, ее симптомы. Транквилизаторы, их побочные эффекты. Синдром дефицита внимания и гиперактивности(СДВГ), его коррекция.

Транквилизаторы, анксиолитики, успокаивающие средствагруппа лек. препаратов (в основном агонистов ГАМК), снижающих активность центров заднего гипоталамуса (отрицат. эмоции, страх, агрессия).

В результате применения происходит снятие психической напряженности, успокоение.

Побочные эффекты: снижение скорости реакции, скорости мышления, сонливость.

При приеме в течение неск. недель – привыка-ние и зависимость (синдром отмены: резкий всплеск тревожности, панические приступы).

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ):

НЕВНИМАТЕЛЬНОСТЬ: часто неспособен удерживать внимание на деталях; из-за небрежности допускает ошибки в заданиях; с трудом сохраняет внимание при выполнении заданий или во время игр; часто складывается впечатление, что ребенок не слушает обращенную к нему речь; теряет вещи, необходимые в школе и дома; легко отвлекается на посторонние стимулы.

ГИПЕРАКТИВНОСТЬ: часто наблюдаются беспокойные движения в кистях и стопах; сидя на стуле, крутится, вертится, встает со своего места; часто проявляет бесцельную двигательную активность: бегает, пытается куда-то залезть; часто бывает болтливым.

ИМПУЛЬСИВНОСТЬ: часто отвечает на вопросы

не задумываясь, не выслушав их до конца;

с трудом дожидается своей очере-

ди в различных ситуациях; часто

мешает другим, пристает к

окружающим, вмешивается

в беседы или игры.

Наиболее востребованы «дневные транквилизаторы» – мягко действующие препараты, дающие минимум побочных эффектов и слабое привыкание (например, гидазепам). В легких случаях транквилизаторы заменимы антидепрессантами (и психотерапией).

5-15 % детей в возрасте 6-8 лет; симптомы сохраняются у 50% взрослых; наиболее эффективны психотерапия + ноотропы

(помощь незрелой ГАМК-системе).

Половое и родительское поведение:роль гипоталамуса, надстройка поведенческих программ в ходе онтогенеза, значение гормонального фона и сенсорных стимулов.

Половое поведение подразумевает, прежде всего, спаривание.

Соответствующие реакции запускаются центрами переднего гипоталамуса (преоптические ядра).

Условия запуска: гормональный фон и наличие врожденно заданных сенсорных сигналов (запахи-феромоны, зрительные, тактильные и др.).

Подавляющее большинство самок способны к спариванию только в момент овуляции.

Крысы, как и люди, постоянно овулируют (цикл занимает 5-6 суток).

Тест на готовность самки к спариванию: лордоз при прикосновении.

Самец готов спариться в любой момент – при наличии восприимчивой («рецептивной») самки.

Миндалина тормозит (сдерживает) половую моти-вацию; при ее повреждении повреждении – гипер-сексуальность в ущерб другим формам поведения.

«Инсталляция» пола, а также программ полового поведения происходит в эмбриональном периоде.

По умолчанию устанавливается женский пол и соответствующие программы полового и материнского поведения.

Материнское (родительское) поведение: кормление, защита, уход

преоптическая область (медиальнее,

чем зона, связанная с

половой мотивацией);

для запуска важен гормональный фон,

«детские» феромоны и другие

врожденно заданные стимулы

(внешний вид детеныша,

издаваемые им звуки и др.);

особое значение имеет начало

лактации и сосания (пролактин

и окситоцин).

Стимуляция медиальной преоптической области усиливает родительскую мотивацию (включает ее даже у самцов, которые в норме не участвуют в уходе за потомством: насиживание яиц у петухов).

Очень важен опыт предыдущего контакта с новорожденными

(«игра в куклы» у детенышей крыс в возрасте 4-5 недель).

Билет №16

Роль ионов Са иСа-каналов в деятельности нервных и мышечных клеток. Роль Са как вторичного посредника.

Выброс (экзоцитоз) медиатора в синаптическую щель

происходит после появления ПД, который вызывает открывание электрочувствительных Са2+-каналов (примерно на 2-3 мс).

В результате в пресинаптическое окончание успевает войти несколько сот ионов Са2+ , которые активируют белки, запускающие экзоцитоз. Для экзоцитоза одной везикулы

требуется несколько (не < 4-х) ионов Са2+.

Особые белки-

насосы

быстро

удаляют Са2+ из

пресинаптического

окончания (как в

случае клеток серд-

ца), иначе выброс

медиатора не пре-

кратится.

Увеличение концентрации Са2+ в межклеточной среде ведет к его более активному входу в пресинаптическое окончание и росту выброса медиатора (СаCl2 = хлорид кальциямягкий стимулятор работы нервных и

мышечных клеток, сердца).

Ионы Mg2+ способны проникать через Са2+-каналы, но не акти-вируют белки, запускающие экзоцитоз. Добавка Mg2+

в среду ведет к снижению входа Са2+ и падению выброса медиатора (Mg2+конкурирует с Са2+ за вход в окончание аксона; MgSO4 = магнезиятормозит работу синапсов и сердца, снижает тонус сосудов).

Каракурт «черная вдова»:

токсин представляет собой белок, схожий с постоянно открытым Са2+-каналом.

После укуса паука токсин встраивается в мембрану пресинаптическ. окончания, вызывая мощный вход Са2+, выброс медиатора и судороги; затем запас медиатора истощается, наступает паралич и остановка дыхания.

примером ВтП являются ионы Са2+, которые не только переносят поло-жительный заряд, но и влияют на работу дви-гательных белков, ферментов, насосов и др.

Сон и его значение для работы мозга. Стадии сна;парадоксальный сон.ЭЭГ сна. Снотворные препараты и препараты для наркоза.

Мозговые центры, регулирующие смену сна и бодрствования – одни из самых древних структур НС. Засыпаем мы по многим причинам, в т.ч. при снижении сенсорного притока; это снижение имитируют снотворные препараты.

Но сон – не только фаза отдыха мозга; он включает в себя т.н. парадоксальную фазу (REM-sleep), во время которой ЦНС обрабатывает накопленную за день информацию («фаза сновидений»).

Барбитураты, вызывая избыточно сильное торможение, блокируют эту фазу, мешая, прежде всего, полно-ценной «очистке» контуров памяти.

Сон, вызванный бензодиазепинами, ближе к естественному, однако и в этом случае всегда есть риск привыка-

ния и зависимости.

Снотворные – препараты для «аварийного» (но не для ежедневного) применения!

Барбитураты в большей степени (чем бензодиазепины) подходят для длительного наркоза во время операций (гексенал).

Сверхдозы агонистов ГАМК способны вызвать остановку дыхания (самый частый способ суицида).

Запись ЭЭГ (электроэнцефа-лограммы) производится от стандартных точек скальпа в стандартизированных усло-виях (спокойное бодрствова-ние, умственная нагрузка, сон, гипервентиляция и др.).

Awake: бодрствование; альфа-ритм – 10-12 Гц;

бета-ритм – 15-30 Гц; дельта-ритм – 1-3 Гц.

ЭЭГ во время парадоксального сна и бодрствования близки.

Центры положительного и отрицательного подкрепления головного мозга,их роль в организации поведения.Прилежащее ядро; феномен самостимуляции мозга.

(не доделан)

Билет № 17.

  1. Потенциал деятельности.

Определение. Параметры. Порог запуска.

ПД – универсальный ответ нервной клетки на стимуляцию. Порог запуска ПД -50 мВ. 20 мВ: пороговый стимул при ПП(потенциал покоя) = -70 мВ. (При ПП=-80 мВ, пороговый стимул = 30 мВ. При ПП = — 60, пороговый стимул = 10 мВ.)

Чем ближе ПП к -91 мВ (чем < у нейрона постоянно открытых Na+-каналов), тем > порог. стимул, т.е. ниже возбудимость. Чем ближе ПП к -50 мВ (чем > у нейрона постоянно открытых Na+-каналов), тем < порог. стимул, т.е. выше возбудимость.

У некоторых клеток так много постоянно открытых Na+-каналов, что их «ПП» стремится оказаться выше -50 мВ.

Восходящая и нисходящая фазы.

По ходу ПД можно выделить восходящую и нисходящую фазы (примерно равные по длительности. Так, если весь ПД составляет 1 мс, то фазы по 0.5 мс каждая. Восходящая фаза (деполяризация): вход в клетку «порции» Na+. Нисходящая фаза (реполяризация): выход из клетки примерно такой же «порции» К+.

В основе этих процессов – открывание и закрывание электрочувстви-тельных Na+- и К+-каналов. Эти каналы имеют створки, реагирующие на изменение заряда внутри нейрона и открывающиеся, если этот заряд становится выше -50 мВ. Если заряд внутри нейрона вновь ниже -50 мВ – створка закрывается, т.к. положительные заряды, расположенные на ней, притягиваются к отрицательно заряженным ионам цитоплазмы.

Положительные заряды створки – это заряды аминокислот, входящих

в состав соответствующей молекулярной петли белка-канала. Открытие электрочувствительного Na+-канала «разрешает» вход Na+ в клетку. Открытие электрочувствительного К+-канала «разрешает» выход К+ из клетки.

Na+-каналы открываются очень быстро после стимула и самопроизвольно закрываются примерно через 0.5 мс.

К+-каналы открываются медленно – в течение примерно 0.5 мс после стимула; закрываются они в большинстве своем к моменту снижения заряда нейрона до уровня ПП.

Для закрытия Na+-каналов на пике ПД служит дополнительная (внутриклеточная, инактивационная, И-) створка – h-ворота. Вторая створка

(активационная, А-) – m-ворота. Именно разная скорость открытия Na+-каналов и К+-каналов позволяет возникнуть сначала восходящей, а

затем – нисходящей фазе ПД.(сначала ионы Na+ вносят в нейрон положительный заряд, а затем ионы К+ выносят его, возвращая клетку в исходное состояние.

Реполяризация: абсолютная рефрактерность (полная нечувствительность к стимуляции из-за закрытой h-створки.

Гиперполяризация: относительная рефрактерность (пороговый стимул

>, чем обычно)

Поскольку К+-каналы начинают закрываться довольно поздно (вслед за проходом уровня -50 мВ), заряд нейрона после ПД нередко опускается

ниже ПП (следовая гиперполяризация, относит. рефрактерность).

Вершина ПД («овершут») – момент равенства токов натрия и калия; она не м.б. выше равновесного потенциала для натрия, который составляет 61.5 мВ при соотношении Na+out : Na+in = 10 : 1.

Что будет, если заблокировать электрочувствительные («потенциал-зависимые») Na+-каналы?

Тетродотоксин –яд рыбы фугу (аминогруппа работает как «пробка»

для Na+-канала) В результате действия токсина прекращается генерация и проведение ПД: сначала – по периферическим нервам («иллюзии» кожной чувствительности, параличи, нарушения зрения и слуха),позже – потер сознания; смерть от остановки дыхания.

Что будет, если заблокировать электрочувствительные («потенциал-зависимые») К+-каналы?

ТЕА – тетраэтиламмоний: работает как «пробка» по отношению к К+-каналу. В результате восходящая фаза ПД изменяется мало, нисходящая – затягивается до 50 и > мс (реполяризация происходит за счет постоянно открытых К+-каналов, которых примерно в 100 раз <, чем электрочувствительных); ТЭА вызывает глубокую потерю сознания.

2. Дофамин.

Пути синтеза и инактивации в нервных клетках.

Дофамин – один из медиаторов нервной системы человека. Дофамин и серотонин: 1-2% – мотивационно-эмоциональная сфера.

Дофамин особенностями химического строения относят к моноаминам – производным аминокислот (пищевых), потерявших СО2 (декарбоксилирование).

Синтез дофамина.

  1. Тирозин превращается в L-дофа; фермент тирозин-гидроксилаза

  2. L-дофа дает дофамин (декарбоксилирование)

  3. Дофамин превращается в NЕ и т.д.

На стадии дофамина реакция останавливается в нейронах:

А) черной субстанции среднего мозга

(аксоны идут в базальные ганглии)

Б) вентральной покрышки среднего

мозга (аксоны идут в кору б. п/ш.)

В) гипоталамуса (короткие аксоны,

локальные влияния и нейроэндокринная функция).

Жизненный цикл DA:

1. Синтез в пресинаптическом окончании и экзоцитоз при приходе ПД

2. Действие на постсинаптические рецепторы, связанные с G-белками.

3. Действие на пресинаптические рецепторы: аутоторможение экзоцитоза (как и в случае NE).

4. Инактивация: обратный захват и последующее повторное использование либо разрушение с помощью МАО.

(МАО – фермент моноаминоксидаза; расщепляет самые разные моноамины, в т.ч. медиаторы и гормоны.)

Рецепторы к DA:

выделяют 5 типов (D1, …, D5);метаботропные, действуют через аденилатциклазу (АЦ): активируют ее либо тормозят.

Гипоталамус.

Гипоталамус: главный центр эндокринной и вегетативной регуляции, а также биологических потребностей и связанных с ними эмоций (голод и жажда, страх, агрессия, половая и родит. мотивации).

Рефлекторно-эндокринная «дуга»: сосание тормозит выработку DA в гипоталамусе, акти-вируя выработку пролактина и дальнейшую лактацию.

Дофамин оказывает тормозящее действие на секрецию гипофизом пролактина.

Пролактин – гормон, активирующий лактацию, а также родительское поведение (как у , так и у ); тормозит половую мотивацию, овуляцию.

D2-агонисты (бромокриптин) используются для прекращения лактации при воспалении молочных желез.

Вегетативные эффекты DA, выделяемого нейронами гипоталамуса, имеют симпатическую направленность (задняя часть гипоталамуса); при периферическом введении DA

не проходит ГЭБ и, постепенно превращаясь в NE и адреналин, работает как относительно мягкий кардиостимулятор.

Действие DA на центры одних биологических потребностей имеет тормозную направленность (голод, страх и тревожность, родительская мотивация), на центры других – активирующую (половое поведение, в некоторых случаях – агрессия).

DAгормон «любви» и агрессии против чужаков у моногамных полевок.

3. Кратковременная и долговременная память.

Долговременная и кратковременная память. Механизм образования.

Сначала происходит ассоциативное научение (пример с крысой, которую учат прыжком реагировать на звонок, иначе удар током.) Чтобы приблизить эту схему к реальности надо добавить еще один фактор : влияние центров положительного подкрепления. Эти влияния должны одновременно с сенсорными стимулами подействовать на обучающиеся нейроны и тогда начнется синтез Glu-рецепторов. Таким образом, произошло формирование нового канала для передачи информации. Данный механизм – главной способ формирования долговременной памяти, которая по сути заключается в ассоциациях между сенсорными стимулами и двигательными реакциями.

Подобного рода обучение идет медленно (часы и сутки). Но это не единственный путь формирования канала для передачи информации. Есть еще один способ – выбивание Mg2+ — пробок (NMDA-рецепторы). Этот путь малостабильный (кратковременная память), но зато очень быстрый. Поэтому, как правило, информация сначала записывается на кратковременную память, а затем происходит «перезапись» в долговременную.



Источник: refdb.ru


Добавить комментарий