Фармакология харкевич 2010

Фармакология харкевич 2010

Недостаточность кислоты аскорбиновой приводит к развитию гиповитаминоза, а в тяжелых случаях авитаминоза (цинга, или скорбут). При цинге наблюдаются утомляемость, сухость кожи, геморрагические высыпания на коже (обычно перифолликулярные), гингивит с кровотечением из десен, расшатывание и выпадение зубов, кровоизлияния в мышцы, боли в конечностях, нарушения со стороны внутренних органов (геморрагический энтероколит, плеврит, гипотония, поражения сердца, печени и др.). Снижается сопротивляемость инфекциям, так как, очевидно, страдает иммунитет.

Всасывается кислота аскорбиновая в тонкой кишке. Частично депонируется в тканях (особенно много вещества обнаруживается в надпочечниках). Выделяется с мочой частично в неизмененном виде, но главным образом в виде продуктов превращения (оксалатов).

Применяют кислоту аскорбиновую для профилактики и лечения ее недостаточности, при кровотечениях, инфекциях, интоксикациях химическими веществами, атеросклерозе, лучевой болезни, вялотекущих регенеративных процессах, повышенных нагрузках. Вводят препарат внутрь и парентерально.

В терапевтических дозах кислота аскорбиновая переносится хорошо и побочных эффектов не вызывает. При введении в больших дозах и в течение длительного времени может повреждать островковый аппарат поджелудочной железы и опосредованно (вследствие избыточного образования кортикостероидов) почки. Последнее приводит к повышению артериального давления.

Витамин Р объединяет ряд веществ, относящихся к группе биофлавоноидов1 (химически являются производными флавона). Содержатся они в цитрусах, плодах шиповника, ягодах черноплодной рябины, зеленых листьях чая и др.

Основной эффект витамина Р заключается в уменьшении проницаемости и ломкости капилляров. Наряду с кислотой аскорбиновой он участвует в окислительновосстановительных процессах.

611

При недостаточности витамина Р наблюдается снижение резистентности капилляров, которое устраняют назначением препаратов, обладающих Р-витаминной активностью. В качестве последних используют рутин (3-рутинозид кверцетина, получаемый из зеленой массы гречихи), кверцетин, витамин Р из листьев чайного растения (содержит катехины), витамин Р из цитрусовых и других растений.

Применяют препараты с Р-витаминной активностью (целесообразно в сочетании с кислотой аскорбиновой) при патологических состояниях, сопровождающихся повышением проницаемости сосудов (геморрагическом диатезе, капилляротоксикозе). Назначают внутрь.

К витаминоподобным веществам, растворимым в воде, может быть отнесен также витамин U. Химически он представляет собой метилметионинсульфония хлорид. В значительных количествах содержится в спарже, свежих томатах, капусте, сельдерее.

Витамин U оказывает противоязвенное действие2. Можно полагать, это связано с тем, что он является донатором метильных групп. Применяют витамин U внутрь при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрите, язвенных колитах.

1Желтые и оранжевые пигменты растительного происхождения; относятся к классу гликозидов. 2С этим связано название витамина. Ulcus (лат.) — язва.

21.2. ПРЕПАРАТЫ ЖИРОРАСТВОРИМЫХ ВИТАМИНОВ

Эта группа витаминов объединяет витамины A, D, E, K (см. табл. 21.2). Витамин А включает ряд близких по структуре соединений: ретинол (витамин А-спирт, витамин А1, аксерофтол), дегидроретинол (витамин А2), ретиналь (ретинен, витамин А-альдегид), ретиноевую кислоту (витамин А-кислота) и их эфиры и пространственные изомеры. Содержится витамин А (в виде эфира-пальмитата) в животных продуктах: рыбьем жире (трески, палтуса, морского окуня), печени, коровьем масле и других молочных продуктах.

В различных растениях и частично в животных продуктах содержатся А-провитамины — каротины1 (α-, β- и γ-изомеры). В организме они превращаются в витамин А. Наиболее распространенным и наиболее активным изомером является β-каротин. Ферментативное расщепление (гидролиз) 1 молекулы β-каротина приводит к образованию 2 молекул витамина А. Значительные количества каротинов содержатся в моркови, петрушке, щавеле, шпинате, облепихе, красноплодной рябине, шиповнике, абрикосах.

Основная направленность действия витамина А на обмен веществ не выяснена. Повидимому, он играет важную роль в окислительно-восстановительных процессах (за счет большого количества ненасыщенных связей). Имеются данные о том, что витамин А участвует в синтезе мукополисахаридов, белков, липидов.

Большое значение имеет витамин А для фоторецепции. Об этом свидетельствует то, что при недостаточности витамина А наступает расстройство темновой адаптации, или так называемого сумеречного зрения (подобное состояние обозначают гемералопией, или

612

«куриной слепотой»). Причина последнего заключается в следующем. В сетчатке имеются специальные клетки (палочки), чувствительные к свету слабой интенсивности. Они содержат фоточувствительный пигмент родопсин, состоящий из ретиналя (альдегидная форма витамина А), связанного с белком опсином. Под влиянием света этот комплекс распадается, что вызывает генерацию нервных импульсов. Сначала образуется ряд промежуточных соединений. Заканчивается процесс распада высвобождением ретиналя и опсина. Затем под влиянием фермента дегидрогеназы ретиналь восстанавливается в витамин А. В темноте из витамина А происходит интенсивный ресинтез зрительного

пурпура, что повышает остроту зрения при низкой освещенности. Упрощенно основные этапы превращения зрительного пурпура представлены на схеме 21.1.

Для недостаточности витамина А, помимо развития гемералопии, типично поражение эпителия слизистых оболочек и кожи. При этом происходит превращение разных видов эпителия в многослойный плоский. Усиливаются процессы ороговения. Кожа становится сухой, наблюдаются папулезная сыпь, шелушение. Поражается слизистая оболочка глаз. Секреция слюнных желез уменьшается. Развивается сухость роговицы (ксерофтальмия2), которая при

Схема 21.1. Основные этапы превращения зрительного пурпура.

613

1Представляют собой пигменты. Впервые выделены из моркови, с чем и связано их название. Carota (лат.) — морковь.

2От греч. xeros — сухой, ophthalmos — глаз.

авитаминозе А может привести к ее размягчению и некрозу (кератомаляции1). В тяжелых случаях это может быть причиной полной слепоты. Кроме того, иногда наблюдается поражение верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы.

Нарушение кожных и слизистых барьеров при недостаточности витамина А облегчает инфицирование организма, развитие воспалительных процессов. Заживление ран, их грануляция и эпителизация замедляются. Авитаминоз А может приводить к развитию гипохромной анемии.

Повышение резистентности организма к инфекциям, очевидно, связано со стимулирующим влиянием витамина А на иммунитет. Не исключено, что последнее может иметь благоприятное значение в профилактике возникновения опухолевых процессов.

Всасывается витамин А главным образом в тонкой кишке. Для его диспергирования и абсорбции необходимы желчные кислоты. В связи с этим при недостаточности желчеобразования может развиться гиповитаминоз А. В этих случаях необходимо парентеральное введение препаратов витамина А. После всасывания витамин А по лимфатическим путям попадает в печень, где в значительных количествах депонируется в

614

виде ретинола пальмитата2. Выделяющийся в кровь ретинол в плазме связывается с белками, обеспечивающими его транспорт к тканям. В организме витамин А полностью подвергается химическим превращениям. Образующиеся при этом метаболиты и конъюгаты выделяются почками и кишечником.

1От греч. keras — рог, malacia — размягчение.

2От момента поступления в кишечник до депонирования в печени витамин А проходит ряд циклов гидролиза — реэстерификации.

Каротины, вводимые с продуктами питания, превращаются в витамин А в слизистой оболочке кишечника. С этого момента они приобретают биологическую активность.

Применяют препараты витамина А и каротины для лечения и профилактики А-витаминной недостаточности, при некоторых кожных заболеваниях (при нарушении процесса ороговения), ряде патологических состояний роговицы и сетчатки, для лечения ожогов, обморожений, при инфекционных заболеваниях, некоторых патологических состояниях желудочно-кишечного тракта. Назначают препараты витамина А внутрь, внутримышечно и местно. Дозируют в миллиграммах и в международных единицах (МЕ). 1 мг витамина А составляет 3300 МЕ (1 МЕ = 0,3 мкг). В качестве препаратов с А-витаминной активностью выпускают разные лекарственные формы: ретинола ацетат и ретинола пальмитат, концентрат витамина А, препараты рыбьего жира, масло облепиховое (содержит каротин, каротиноиды и другие соединения).

Длительное применение витамина А в больших дозах может приводить к развитию острого или хронического гипервитаминоза1. В острых случаях отмечаются головная боль, сонливость, тошнота, рвота, светобоязнь, судороги. При хроническом гипервитаминозе А появляются кожные поражения (сухость кожи, пигментация), наблюдаются выпадение волос, ломкость ногтей, боли в области костей и суставов, возможны гиперостоз2(особенно у детей), увеличение печени и селезенки, диспепсические явления, головная боль. Лечение гипервитаминоза заключается в отмене витамина А.

В последние два десятилетия большое внимание привлекли метаболиты ретинола и его синтетические производные. Эту группу веществ называют ретиноидами. Действуют они на специальные рецепторы, чувствительные к ретиноевой кислоте и расположенные в ядре клетки. Показано, что ретиноиды эффективны при ряде кожных заболеваний — акне (угрях), псориазе, при нарушении процесса кератизации (например, при ихтиозе) и др. Ряд препаратов применяются местно в виде мазей, кремов, лосьонов, гелей, растворов. Одним из них является третиноин (кислота ретиноевая, весаноид). Его лечебный эффект связан с подавлением секреции сальных желез, нормализацией кератинизации, уменьшением воспаления. Через эпидермис проникает менее 10% препарата, поэтому резорбтивное (токсическое) действие не развивается.

615

Применяется преимущественно для лечения акне. Учитывая, что в развитии акне принимают участиеPropionibacterium acnes, ретиноиды нередко комбинируют с антибиотиками (тетрациклином, эритромицином). Из побочных эффектов при местной аппликации третиноина наблюдаются раздражающее действие (покраснение), сухость кожи и шелушение.

Для системного действия имеется препарат третиноина весаноид.

При тяжелом течении акне назначают ретиноиды для резорбтивного действия, особенно изотретиноин (роаккутан). Он подавляет функцию сальных желез и уменьшает их размер. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ~ 20%. В значительной степени связывается с белками плазмы крови. t1/2 = 10-20 ч. В печени образуются метаболиты и конъюгаты. Изотретиноин и продукты его превращения выделяются печенью и почками. Вводят изотретиноин внутрь. При местном нанесении он неэффективен.

1Возможен алиментарный гипервитаминоз (например, при поедании печени белого медведя, кита, тюленя, которая содержит очень большое количество витамина А).

2Диффузное утолщение костей.

Вызывает целый ряд побочных эффектов: сухость слизистых оболочек (в том числе и глаз) и кожи, зуд, алопецию, миалгию, артралгию и др.

В эксперименте изотретионин и многие другие ретиноиды оказывают тератогенный эффект. Поэтому, рекомендуя использование препарата женщинам в детородном возрасте, необходимо быть уверенным в отсутствии беременности. Кроме того, за 1 мес до начала лечения, в течение всего курса и спустя 2 мес после его завершения следует обеспечить 100% контрацепцию. К синтетическим ароматическим производным ретинола относится этретинат (тигазон). Он хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность ~ 50%. По основным свойствам препарат сходен с изотретиноином. Обладает высокой липофильностью. Очень длительно задерживается в организме (до 2-3 лет). t1/2 ~ 100 дней. В организме из этретината образуется активный метаболит ацитретин1 (t1/2 ~ 2 дня). Однако он эстерифицируется и вновь превращается в этретинат. Чаще, чем изотретионин, вызывает алопецию, шелушение кожи, нарушение функции печени, гиперлипидемию; наиболее угрожающий побочный эффект — тератогенность.

Интерес к ретиноидам связан не только с их успешным применением в дерматологической практике. Показано, что эта группа соединений перспективна и в качестве лечебных и профилактических средств при различных опухолевых заболеваниях. Это касается рака кожи и ее предраковых состояний, ряда гемобластозов, а также некоторых сóлидных опухолей. Однако противобластомная активность ретиноидов требует более тщательного исследования.

Поиск новых более эффективных и безопасных ретиноидов продолжается.

616

К группе витамина D относят эргокальциферол (витамин D2) и холекальциферол (витамин

D3).

Большие количества витамина D содержатся в жире печени тунца, трески, палтуса. Умеренной D-витаминной активностью обладают коровье молоко и желтки яиц. Витамин D2 и D3 имеют природные провитамины. Для витамина D2 это эргостерин, относящийся к стеринам растительного происхождения, а для витамина D3 — 7-дегидрохолестерин, содержащийся в ряде животных тканей, в том числе в коже. При фотоизомеризации провитамины превращаются в соответствующие витамины. В частности, под влиянием ультрафиолетовых лучей в коже из 7-де- гидрохолестерина образуется витамин D3.

Витамины группы D являются прогормонами, из которых образуются активные метаболиты, относящиеся к гормонам.

Метаболизм холекальциферола в организме человека включает следующие этапы:

Наиболее активным метаболитом холекальциферола является кальцитриол (рокальтрол), который по своим свойствам является гормоном. Он взаимодей-

цитретин (неотигазон) выпускается в виде лекарственного препарата.

ствует со специфическими внутриклеточными рецепторами1 и регулирует обмен кальция во многих тканях. Кальцифедиол — основной циркулирующий метаболит холекальциферола.

Синтетическим аналогом холекальциферола является альфакальцидол. В печени он превращается в кальцитриол.

Синтетический аналог кальцитриола — препарат кальципотриол (псоркутан).

Эргокальциферол, образующийся в растениях из эргостерола, попадая в организм, проходит аналогичные этапы метаболизма, отмеченные для холекальциферола.

Влияние веществ группы витамина D на обмен веществ однотипно и проявляется в основном в отношении метаболизма кальция (Са2+) и фосфата (НРО42-). Один из важных эффектов витамина D (имеются в виду все активные соединения этой группы) заключается в том, что он повышает проницаемость эпителия кишечника для кальция и фосфатов. При этом

617

обеспечиваются необходимые их концентрации в крови. Кроме того, витамин D регулирует минерализацию костной ткани. При его недостаточности развиваются рахит, остеомаляция и остеопороз. Вместе с тем под контролем витамина D находится и процесс мобилизации кальция из костной ткани, что также необходимо для создания оптимальных условий ее роста.

1 Имеются данные о существовании и мембранных рецепторов к кальцитриолу (D-гормону).

Определенное значение в поддержании необходимых концентраций фосфатов в организме имеет способность витамина D повышать их реабсорбцию в канальцах почек. Обмен кальция и фосфатов регулируется не только витамином D, но также паратгормоном и тирокальцитонином (см. главу 20; 20.2, рис. 20.4).

Показано, что, помимо влияния на обмен кальция, холекальциферол и его метаболиты тормозят пролиферацию кератиноцитов кожи и активируют их дифференцировку.

Недостаточность витамина D у детей приводит к развитию рахита (нарушается обызвествление костей, могут деформироваться позвоночник и грудная клетка, часто искривляются нижние конечности, задерживается появление зубов, возникает гипотония мышц, отстает общее развитие ребенка). У взрослых при гиповитаминозе могут развиться остеомаляция1 и остеопороз.

618

Всасывается витамин D в тонкой кишке. С лимфой попадает в печень и общий кровоток. В плазме крови связывается с α-глобулином, который осуществляет его транспорт к различным органам. Депонируется витамин D в костях, жировой ткани, печени, в слизистой оболочке тонкой кишки и в других тканях. Выделяются витамин D и продукты его обмена в основном кишечником, в меньшей степени почками.

Следует иметь в виду, что при передозировке витамин D может вызывать острое и хроническое отравления (D-гипервитаминозы). Заключаются они в патологической деминерализации костей и отложении кальция в почках, сосудах, сердце, легких, кишечнике. Это сопровождается нарушением функций соответствующих органов и может приводить к смертельному исходу (например, в результате почечной недостаточности и связанной с ней уремии). Заметно страдает и ЦНС. Симптоматика довольно разнообразна — от вялости и сонливости до резкого беспокойства и судорог. Лечение D-гипервитаминоза заключается в отмене витамина D и назначении кортикостероидов, витамина Е, препаратов магния и калия, кислоты аскорбиновой, ретинола, тиамина.

В медицинской практике применяют эргокальциферол, кальцитриол, альфакальцидол, холекальциферол2, кальцифедиол. D-витаминной активностью обладает также рыбий жир. Эти препараты назначают главным образом для лечения и профилактики рахита. Кроме того, их используют при некоторых заболеваниях костной системы (остеодистрофиях), в хирургии — для ускорения образования костной мозоли, при недостаточности паращитовидных желез, при волчанке кожи и слизистых оболочек. Кальципотриол (псоркутан) применяют местно в виде мазей при псориазе.

Большого внимания заслуживает использование активных метаболитов витамина D3 при остеопорозе, имеющем очень широкое распространение. Проявляется эта патология повышением хрупкости костей, что увеличивает вероятность их переломов. Причины остеопороза весьма разнообразны. Это могут быть эндокринные и генетические факторы, низкое содержание солей кальция в пищевом рационе, дефицит витамина D, гиподинамия и др. Особенно велика частота остеопороза у пожилых людей (больше у женщин), что обычно связано с нарушением продукции половых гормонов (см. главу 24).

Витамин Е (токоферол3) объединяет ряд соединений со сходными биологическими свойствами, относящихся к группе токоферолов. Известны 7 токоферолов, их изомеры и синтетические производные. В пищевых продуктах обнаружены α-, β- и γ-токоферолы. Наиболее активен α-токоферол.

1Размягчение костей. От греч. osteon — кость, malakos — мягкий.

2Выпускается препарат вигантол.

3От греч. tocos — потомство, phero — несу.

Природный α-токоферол имеет D-конфигурацию, а синтетический является полным рацематом α-токоферола (DL-α-токоферол).

619

Витамин Е находится практически во всех пищевых продуктах. Особенно много его в растительных маслах.

Участие витамина Е в обменных процессах не представляется достаточно ясным. Считают, что витамин Е участвует в регуляции окислительных процессов. Одну из основных его функций относят к антиоксидантному действию. В частности, полагают, что он тормозит окисление ненасыщенных жирных кислот, препятствует образованию их перекисей. Последние имеют значение в развитии атеросклероза, так как они ингибируют простациклинсинтетазу. Кроме того, витамин Е, по-видимому, влияет на клеточное дыхание.

Из желудочно-кишечного тракта всасывается примерно половина витамина Е, содержащегося в пище. Абсорбция его как витамина, растворимого в жирах, требует присутствия желчных кислот. Сначала витамин Е попадает в лимфу, затем — в общий кровоток. Депонируется он в гипофизе, семенниках, надпочечниках и других органах. Выделяются витамин Е и продукты его превращения печенью и почками.

Признаки Е-витаминной недостаточности у человека достоверно не установлены. У ряда животных при недостаточности витамина Е у самцов поражаются семенники вплоть до полной стерильности, а у самок наблюдается рассасывание плода и плаценты, что приводит к самопроизвольному аборту. Кроме того, у животных наблюдается выраженная дистрофия скелетных мышц и миокарда. Возможны изменения со стороны щитовидной железы, печени, ЦНС.

В медицинской практике витамин Е (раствор токоферола ацетата в масле, концентрат витамина Е) применяют при самопроизвольных абортах, мышечной дистрофии, стенокардии, поражении периферических сосудов, ревматоидном артрите, климаксе. Гипервитаминоз Е неизвестен.

Витаминами, растворимыми в жирах, являются также витамины группы К, обладающие антигеморрагическими свойствами (повышают свертываемость крови). К ним относятся природные витамин К1 (филлохинон) и менее активный витамин К2 (менахинон). Сходными свойствами обладает синтетический водорастворимый препарат викасол. Он имеет более широкое применение, так как витамин K1 разрушается под влиянием ультрафиолетовых лучей и щелочей.

Большие количества витамина К находятся в растениях (шпинате, капусте, тыкве и др.). Из продуктов животного происхождения источником витамина К может служить печень. Интенсивно синтезируют его также микроорганизмы толстой кишки.

Витамин К обладает стимулирующим влиянием на синтез в печени протромбина, проконвертина и ряда других факторов свертывания крови. Кроме того, он благоприятствует синтезу АТФ, креатинфосфата, ряда ферментов.

620



Источник: studfile.net


Добавить комментарий