Клиническая фармакология кукес 2015 скачать

Клиническая фармакология кукес 2015 скачать

Обложка книги Клиническая фармакология Кукес В.Г.

Книга Клиническая фармакология Клиническая фармакологияКниги Медицина Автор: Кукес В.Г. Год издания: 1999 Формат: djvu Издат.:ГЭОТАР Медицина Страниц: 527 Размер: 14,3 ISBN: 5-9231-0401 Язык: Русский 85 (голосов: 2) Оценка:Учебник «Клиническая фармакология» под редакцией академика В.Г.Кукеса — одно из немногих учебных пособий по этой дисциплине, включившее в себя новейшую информацию по многим вопросам клинической фармакологии. Многочисленные таблицы, а также контрольные вопросы и задачи, завершающие каждую главу, помогают более успешному усвоению материала, В разделе «Общая клиническая фармакология» подробно освещены общие вопросы фармакодинамики и фармакокинетики, лекарственного взаимодействия, особенностей клинической фармакологии в разных возрастных группах, у беременных и кормящих матерей. В разделе «Частная клиническая фармакология» описаны различные группы лекарственных препаратов с учётом фармакокинетических и фармакодинамических особенностей, режима дозирования, побочных эффектов и показаний к применению.Книга предназначена для студентов медицинских вузов, интернов, ординаторов и практикующих врачей всех специальностей.

Год: 1999

Издательство: ГЭОТАР Медицина

Язык: russian

Страниц: 527

ISBN 10: 5-88816-014-8

File: DJVU, 14.33 MB

 

1

Клиническая фармакология кукес 2015 скачать

2

Клиническая фармакология кукес 2015 скачать

УДК 615.03 @75.8) ББК52.81Я73 К 89 Допущено Министерством здравоохранения РФ в качестве учебника для студентов высших медицинских учебных заведений Кукес В.Г. К 89 Клиническая фармакология: Уч./Науч. ред. А.З. Байчурина. — 2 изд., перераб. и доп. - М: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - 528 с. ISBN 5-88816-014-8 Учебник "Клиническая фармакология" под редакцией академика В.Г. Кукеса — одно из немногих учебных пособий по этой дисциплине, включившее в себя новейшую информацию по многим вопросам клинической фармакологии. Многочисленные таблицы, а также контрольные вопросы и задачи, завершающие каждую главу, помогают более успешному усвоению материала, В разделе "Общая клиническая фармакология" подробно освещены общие вопросы фар- макодинамики и фармакокинетики, лекарственного взаимодействия, особенностей клинической фармакологии в разных возрастных группах, у беременных и кормящих матерей. В разделе "Частная клиническая фармакология" описаны различные группы лекарственных препаратов с учётом фармакокинетических и фармакодинамических особенностей, режима дозирования, побочных эффектов и показаний к применению. Книга предназначена для студентов медицинских вузов, интернов, ординаторов и практикующих врачей всех специальностей. УДК 615.03 @75.8) ББК 52.81Я73 Напечатано в Российской Федерации Права на данное издание принадлежат издательству ГЭОТАР МЕДИЦИНА. Воспроизведение и распространение каком бы то ни бфло виде части или целого издания не может быть осуществлено без письменного разрешения издательства. © Кукес В.Г., 1999 ISBN 5-88816-014-8 © ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999  ОБЩИЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ Клиническая фармакология изучает воздействие лекарственных средств (JIC) на организм здорового и больного человека, разрабатывает принципы и методы изучения действия фармакологических препаратов в клинических условиях. С момента поступления лекарственного препарата в организм до развития соответствующего клинического эффекта можно условно выделить 3 фазы, или стадии: фармацевтическую, фармакокинетическую и фармакодинамическую. Фармацевтическая фаза зависит от быстроты и характера высвобождения действующего вещества из лекарственной формы, а также от физико-химических свойств ЛС и состояния органов, в которых происходит его адсорбция. Этот показатель коррелирует с растворимостью ЛС при поступлении его в биологические жидкости организма. Фармакокинетическая фаза — см. гл. 1, фармакодинамическая фаза — см. гл. 2. К общим вопросам клинической фармакологии относят также взаимодействие и побочные эффекты ЛС.  1 Клиническая фармакокинетика Клиническая фармакокинетика — раздел клинической фармакологии, изучающий пути поступления ЛС в организм здорового и больного человека, их распределение, биотрансформацию и выведение, а также зависимость действия ЛС от их фармакокинетики. Главная задача фармакокинетики — повышение эффективности, а также снижение частоты и выраженности побочных эффектов лекарственной терапии. Один из основных показателей, определяющих фармакологический эффект, — концентрация ЛС в области рецептора, однако в условиях организма установить её невозможно. В большинстве случаев наблюдают корреляцию между концентрацией препарата в крови и его содержанием в области рецептора (см. рисунок). Поэтому для определения фармакокинети- ческих параметров ЛС изучают его содержание в крови. Чтобы получить соответствующие представления о поступлении препарата в кровь и выведении его из организма, используют методы жидкостной или газожидкостной хроматографии, радиоиммунный, ферментохимичес- кий анализы, спектрофотометрический метод. На основании полученных данных строят график (известный как фармакокинетическая кривая), отмечая на оси абсцисс время исследования, а на оси ординат — концентрацию препарата в плазме крови. Эту кривую можно преобразовать в линейную форму, отобразив на графике изменение во времени логарифма концентрации. Для схематического описания фармакокинетики организм условно представляют в виде одной или нескольких изолированных проницаемой мембраной частей (камер), где равномерно распределяется ЛС. За центральную (обычно меньшую) камеру принимают кровь и хорошо Концентрация препарата - Плазма крови ■ Рецептор Время Фармакокинетическая кривая  4 Глава 1 кровоснабжаемые органы (сердце, лёгкие, печень, почки, эндокринные железы), за периферическую — менее интенсивно кровоснабжаемые органы и ткани (мышцы, кожа, жировая ткань). В этих камерах ЛС распределяется с разной скоростью: быстро в центральной и медленно в периферической. Например, после внутривенного введения ЛС сначала быстро распределяется в центральной камере, в меньшей степени — в периферической камере. Основные фармакокинетические параметры — величина максимальной концентрации (Стах), время наступления Стм (T^J, общий клиренс (CL), период полувыведения Gj/2), объём распределения, равновесная концентрация, площадь под кинетической кривой концентрация-время, биодоступность. Общий клиренс (CL) —- объём плазмы или крови, полностью освобождающийся от препарата в единицу времени. Данный параметр отражает элиминацию препарата из организма; его выражают в мл/мин или л/ч. Клиренс можно вычислить по формуле: cL- D AUC где CL — общий клиренс; D — доза ЛС; AUC — площадь под фармакокинетической кривой. В связи с тем что основные пути выведения — почечный и печёночный, общий клиренс складывается из почечного и печёночного клиренса. Почечный клиренс отражает выведение препарата с мочой. Печёночный клиренс характеризуется метаболической инактивацией ЛС в печени (метаболический клиренс) и выведением препарата с жёлчью (жёлчный клиренс). Например, почечный клиренс циметидина составляет 600 мл/мин, метаболический — 200 мл/мин и жёлчный — 10 мл/мин, поэтому общий клиренс равен 810 мл/мин. Другие пути выведения или внепечёночный метаболизм при расчёте общего клиренса во внимание обычно не принимают. Основные физиологические факторы, определяющие общий клиренс, — функциональное состояние основных физиологических систем организма, объём притекающей крови и скорость кровотока в органе. Печёночный клиренс зависит от скорости кровотока в печени или функциональной способности метаболизирующих ферментов. Например, клиренс лидока- ина, интенсивно метаболизируемого печёночными ферментами, зависит прежде всего от скорости его доставки к печени. Поэтому при застойной сердечной недостаточности снижен клиренс лидокаина. Клиренс же фенотиазинов зависит в основном от активности метаболизирующих ферментов, поэтому при'поражении гепатоцитов клиренс этих ЛС резко снижается и концентрация в крови значительно возрастает. В клинических условиях общий клиренс служит для расчёта дозы, необходимой для поддержания равновесной концентрации препарата в крови, т.е. поддерживающей дозы: где #под— поддерживающъая доза; CL — общий клиренс; Css — равновесная концентрация. Константа скорости элиминации (Кэд) — процент снижения концентрации вещества в крови в единицу времени (отражает долю препарата, выводимую из организма за единицу времени). Объём распределения (VD) — гипотетический объём жидкости, необходимый для равномерного распределения всего количества ЛС (введённой дозы) в концентрации, аналогичной таковой в плазме крови. Его можно вычислить по формуле:  Клиническая формококинетика 5 Ч) где VD — объём распределения; D — введённая доза; Со — начальная концентрация. Объём распределения показывает, насколько активно ЛС распределяется в органах и тканях. Высокие значения объёма распределения свидетельствуют о том, что препарат активно проникает в биологические жидкости и ткани. При этом если препарат активно связывается, например, жировой тканью, его концентрация в крови может практически мгновенно стать очень низкой, а объём распределения достигнет нескольких сотен литров, превысив реальный объём жидкостей организма. Поэтому этот показатель ещё называют кажущимся объёмом распределения. Общий клиренс, объём распределения и константа элиминации связаны между собой уравнением: CL=VDxK31,t где CL — общий клиренс; VD — объём распределения; Км — константа элиминации. Объём распределения зависит от различных факторов. Физико-химические свойства вещества (молекулярная масса, степень ионизации и полярности, растворимость в воде и жирах) влияют на его прохождение через мембраны, а следовательно, и на объём распределения. На объём распределения влияют и физиологические факторы: возраст, пол, общее количество жировой ткани в организме. Например, у пожилых людей и новорождённых объём распределения низкий. Кроме того, объём^ распределения изменяется при некоторых патологических состояниях, особенно при заболеваниях печени, почек, сердечно-сосудистой системы (ССС) и т.д. В клинической практике объём распределения служит для расчёта нагрузочной дозы, необходимой для создания эффективной концентрации ЛС в крови: где /)<агр — нагрузочная доза; VD — объём распределения; С — концентрация ЛС в плазме крови. Период полувыведения (полуэлиминации, Тх/2) — время, необходимое для снижения концентрации препарата в крови на 50% в результате элиминационных процессов. Практически за один Т1/2 из организма выводится 50% ЛС, за два периода — 75% и за три периода — 90%. Т1/2 — функция объёма распределения и общего клиренса: Т - 0,693хГр CL где TU2 — период полувыведения; VD — объём распределения; CL — общий клиренс. Поэтому 7j/2 можно использовать для оценки выведения ЛС, но он менее информативен, чем общий клиренс. Г|/2 служит главным образом для определения промежутка времени, необходимого для достижения равновесной концентрации ЛС в крови (обычно 5-7 Т1/2) при адекватной кратности введения. Равновесная концентрация (Css) — состояние, характеризующееся одинаковой скоростью поступления и выведения ЛС. В результате концентрация ЛС колеблется в пределах одной средней величины между максимальными и минимальными значениями.  6 Глава 1 Именно при установлении равновесной концентрации проявляется клинический эффект препарата. Чем короче 7j/2 соединения, тем быстрее достигается равновесная концентрация и тем выраженнее будут её колебания. Например, Г|/2 новокаинамида равен 2-3 ч, и при назначении через каждые 6 ч равновесная концентрация характеризуется большим разбросом значений. Поэтому для предупреждения и уменьшения колебаний равновесной концентрации в крови всё большее распространение получают препараты в лекарственной форме с замедленным высвобождением активного вещества. На практике равновесную концентрацию ЛС можно вычислить по его содержанию в крови после однократного введения: где Css — равновесная концентрация; F — биодоступность; D — доза ЛС; А^ — константа элиминации; VD— объём распределения; /— интервал времени. Если вместо константы элиминации использовать Г1/2, то уравнение приобретает следующий вид: Css = VDxt где F— биодоступность; / — интервал времени. Площадь под кинетической кривой концентрация-время (area under curve, AUC) при линейной кинетической кривой пропорциональна количеству вещества, находящемуся в системном кровотоке. Биодоступность (Я — часть дозы ЛС, выраженная в процентах, поступившая в системный кровоток после внесосудистого введения. Эту величину определяют как отношение величины AUC после внесосудистого введения к AUC после внутривенного введения в одинаковых дозах. _ А 1/С(в/м или внутрь) , г — (при одинаковых дозах). A UC(e/e) AUC(e/M или внутрь) D(e/e) t — — X (при разных дозах). А иС{в/в) D (в/м или внутрь) Биоэквивалентность — соотношение количества ЛС, поступившего в системное кровообращение при применении его в различных лекарственных формах или в лекарственных препаратах, выпускаемых различными фирмами. Биоэквивалентность — сравнительная биодоступность. Пути введения ЛС. Выделяют энтеральные [через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)] и парентеральные (минуя ЖКТ) пути введения. Основные энтеральные пути введения — пероральный, сублингвальный, ректальный; наиболее распространённые парентеральные пути введения — подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, ингаляционный. Большое разнообразие путей введения обусловлено стремлением врача максимально быстро воздействовать на патологический процесс либо постоянно воздействовать на него продолжительной лекарственной терапией. Немаловажным фактором при выборе пути введения ЛС считают также его простоту и доступность.  Клиническая фармакокинетико 7 Основные достоинства внутривенного введения — непосредственное поступление препарата в кровь и, следовательно, быстрое наступление эффекта, а также точность дозирования. Внутривенный путь введения незаменим в экстренных ситуациях. При внутривенном введении ЛС можно вводить быстро (болюсно), медленно (в течение нескольких минут) и длительно (капельно). Внутривенную инфузию часто сочетают с болюсным введением с целью быстрого достижения терапевтического уровня ЛС в крови и последующего длительного его поддержания (например, введение лидокаина при остром инфаркте миокарда, осложнённом желудочковой экстрасистолией). При введении в/в и в/а ЛС не подвергается быстрой биотрансформации в печени, что происходит при пероральном применении. Поэтому доза препарата при внутривенном и внутриартериальном введении обычно меньше. Внутриартериальное введение ЛС используют только по особым показаниям. Всасывание (абсорбция) ЛС — процесс поступления ЛС из места введения в кровеносную и/или лимфатическую систему. Всасывание реализуется посредством нескольких механизмов: пассивной диффузии, фильтрации, активного транспорта, облегчённого транспорта, пиноцитоза. При всасывании ЛС обычно преобладает один из перечисленных механизмов в зависимости от пути введения и физико-химических свойств ЛС. Так, в ротовой полости, в желудке, в толстой и прямой кишках, а также с поверхности кожи всасывание происходит в основном путём пассивной диффузии и в меньшей степени — фильтрации. Общая скорость всасывания зависит прежде всего от площади абсорбирующей поверхности. Наибольшую абсорбирующую поверхность за счёт микроворсинок имеет ЖКТ (около 120 м2), несколько меньшую — лёгкие G0-100 м2). Площадь поверхности кожи составляет в среднем 1,73 м2, кроме того, всасывание ЛС через кожу затруднено из-за особенностей её анатомического строения. При внутримышечном введении абсорбция ЛС зависит от его рН и растворимости в воде. Хорошо растворимые ЛС быстро попадают в межклеточную жидкость, а затем в кровь. Скорость всасывания зависит также от интенсивности кровообращения в месте инъекции, в свою очередь определяемой состоянием ССС и мягких тканей области инъекции. Например, лидокаин быстрее всасывается после введения в дельтовидную мышцу, чем в большую ягодичную. ЛС, плохо растворимые в воде или растворимые при нефизиологических значениях рН, имеют низкую биодоступность при внутримышечном введении. Так, всасывание жирорастворимых препаратов (например, дифенина, дигитоксина, диазепама) после внутримышечного введения происходит очень медленно, степень всасывания варьирует. В ряде случаев медленное всасывание жирорастворимых ЛС (например, ретаболила) целенаправленно используют для увеличения длительности их действия. При подкожном введении быстро всасываются водорастворимые вещества и медленно — масляные растворы. При ингаляционном введении поступающие в лёгкие ЛС всасываются быстро, главным образом за счёт пассивной диффузии. В результате местное и системное действие развивается быстро. Ингаляционно вводят средства для ингаляционного наркоза, Р-адреностимуляторы, атропиноподобные вещества, глюкокортикоиды. Частицы аэрозоля диаметром более 20 мкм оседают в крупных бронхах, оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку и при кашле выделяются наружу. В дозированных ингаляторах диаметр аэрозольных частиц приблизительно равен 2 мкм, что позволяет им достигать мелких бронхов и бронхиол. Аппликационный способ введения ЛС включает накожное и конъюнктивальное применение, а также любые варианты аппликаций на слизистые оболочки. Традиционно накожные аппликации применялись для местного воздействия, но в последние годы трансдермальный путь введения приобрёл большее значение для системного действия. Например, в кардиологии для профилактики приступов стенокардии широко применяют мазь и пластыри с нитроглицерином.  8 Глава 7 Энтеральный путь введения ЛС наиболее распространён в практической медицине. Он наиболее удобен и относительно безопасен. Полнота и скорость всасывания ЛС зависят от многих факторов. 1. Физико-химические свойства ЛС и лекарственной формы: водо- и жирорастворимость, константа диссоциации, молекулярная масса. 2. Состояние ЖКТ: рН содержимого желудка и кишечника, активность ферментов желудочного и кишечного сока, скорость опорожнения желудка, время прохождения ЛС через кишечник, заболевания ЖКТ, скорость брыжеечного кровотока. 3. Метаболизм ЛС в стенке кишечника, а также под действием кишечной микрофлоры. 4. Взаимодействие ЛС с содержимым желудка и кишечника. В ротовой полости ЛС обволакивается слюной. Многие лекарственные формы для пер- орального приёма покрыты специальной оболочкой, препятствующей воздействию на них ферментов слюны, поэтому препараты, назначаемые через рот (не сублингвально), как правило, не рекомендуют разжевывать. рН желудочного сока необходимо учитывать при назначении ЛС, являющихся слабыми органическими основаниями, поскольку они ионизируются в кислой среде. Например, эритромицин, хинидин, теофиллин, являющиеся слабыми основаниями, лучше принимать натощак, запивая слабощелочными растворами. У больных с высокой кислотностью желудочного сока вследствие спазма пилорического отдела замедляется опорожнение желудка, вследствие чего всасывание ЛС также замедлено. Поэтому рекомендуют перед приёмом препаратов принимать средства, нейтрализующие избыточную кислотность, например молоко, минеральную воду, раствор гидрокарбоната натрия, или запивать препарат большим количеством, воды. Однако приём ЛС, являющихся слабыми органическими кислотами (тетрациклины), вместе с гидрокарбонатом натрия снижает абсорбцию более чем на 50%. При анацидном состоянии опорожнение желудка наступает быстро и быстрее развивается действие подобных ЛС. Из желудка ЛС поступает в двенадцатиперстную кишку, куда открываются общий жёлчный проток и проток поджелудочной железы. Через них поступает большое количество амилазы, липазы, нуклеаз, других ферментов и активаторов метаболизма. рН кишечного сока превышает 8,0. Компоненты жёлчи способствуют растворению липофильных препаратов, оболочек, капсул, таблеток с кишечнорастворимым покрытием. В кишечнике ЛС высвобождается из лекарственной формы. Если активное вещество медленно выделяется из наполнителя, то это может привести к удлинению фармацевтической фазы. Различия в характере наполнителей лекарственных форм могут быть причиной значительных отличий в концентрациях ЛС в крови у одного и того же больного. В таких случаях говорят об отсутствии биоэквивалентности разных лекарственных форм. Выделившееся ЛС взаимодействует с кишечным соком. При этом соли жёлчных кислот могут образовывать с некоторыми ЛС (например, тубокурарином, нистатином, полимиксином) нерастворимые комплексы, что приводит к снижению их биодоступности. Жёлчные кислоты способствуют эмульгированию липофильных веществ, всасывание которых осуществляется главным образом посредством быстрой пассивной диффузии через липофильные мембраны. Скорость поступления в системный кровоток при этом в значительной степени зависит от кровоснабжения кишечника в зоне всасывания. Гидрофильные ЛС самостоятельно растворяются в кишечном соке, но их абсорбция путём пассивной диффузии через мембраны происходит медленно. Некоторые гидрофильные ЛС всасываются с помощью активного транспорта. Всасывание некоторых ЛС может происходить путём пиноцитоза, при этом мембрана эпителиальной клетки кишечной стенки адсорбирует ЛС, связанное с тем или иным переносчиком, затем впячивается в клетку и замыкается с образованием пузырька; в клетке ЛС  Клиническая фармакокинетико 9 освобождается от переносчика и затем проникает в системное кровообращение. На скорость и полноту всасывания может влиять изменение перистальтики кишечника: её усиление уменьшает всасывание ЛС, а ослабление увеличивает. Скорость и полнота всасывания зависят от вида лекарственной формы. Лучше всего всасываются растворы, далее по мере убывания следуют суспензии, капсулы, простые таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, и лекарственные формы с замедленным высвобождением ЛС. Для большинства ЛС характерно замедление всасывания под действием пищи. В частности, задержка опорожнения желудка вследствие приёма пищи приводит к уменьшению абсорбции многих лекарств (например, изониазида, леводопы, эритромицина и др.). Особенно замедляет эвакуацию желудочного содержимого горячая, кислая, жирная, чрезмерно солёная или сладкая пища, а также пища густой консистенции. Но в некоторых случаях длительное пребывание ЛС в желудке способствует их более полному растворению, и после перехода химуса в тонкую кишку биодоступность может повыситься (например, нитрофурантоина, ги- потиазида). Приём пищи, увеличивая желудочную секрецию, может влиять на физико-химические свойства наполнителя. В частности, расщепление в кислой среде карбоната магния — наполнителя таблеток пирацетама — может ускорить всасывание последнего в кишечнике. Взаимодействие пищи с ЛС в кишечнике сложно и неоднозначно (табл. М). Во- первых, пища может выступать в качестве механического барьера, препятствующего контакту ЛС с эпителием кишечника. Во-вторых, пища, увеличивая кровоснабжение ЖКТ, способствует ускорению всасывания. В-третьих, пища может взаимодействовать с ЛС с образованием хелатных комплексов (молоко, молочные продукты и пищевые смеси, содержащие ионы кальция, магния, железа, могут связываться с тетрациклинами, образуя нерастворимые комплексы). Пища с высоким содержанием углеводов, жиров или белков значительно снижает всасывание ампициллина, оксациллина, изониазида, улучшает всасывание гризеофульвина. Необходимо также учитывать, что в пищевой массе лучше растворяются ЛС с большой молекулярной массой (спиронолактон, нитрофураны, гризеофульвин). Пища усиливает секрецию жёлчных кислот, в результате чего улучшаются растворимость, а следовательно, и абсорбция жирорастворимых ЛС (например, карбамазепина, спиронолактона). Замедление всасывания не всегда сопровождается уменьшением общего количества ЛС, попадающего в системное кровообращение, а может приводить лишь к снижению Сшх его в крови или увеличению времени её достижения. Тем не менее, поскольку терапевтический эффект зависит от концентрации ЛС в крови, замедление всасывания может привести к ослаблению эффекта, Таблица 11 Влияние пищи на всасывание ЛС Замедление Амоксициллин Ацетаминофен Буметанид Дигоксин Нитросорбид Сульфаниламиды Фенобарбитал Фуросемид Фенацетин Отсутствие влияния Глибенкламид Нитразепам Оксазепам Преднизолон Хлорпропамид Теофиллин Изониазид Кетоконазол Леводопа Пенициллины Рифампицин Соталол Сульфален Уменьшение Тетрациклины Фенацетин Увеличение Гидралазин Гипотиазид Гризеофульвин Дифенин Карбамазепин Лабеталол Литий Метопролол Пропранолол Спиронолактон Эритромицин  i и Глава 1 особенно в случае назначения препаратов с небольшим Т]/2 (например, фуросемида). Следовательно, если нужно быстро создать высокую концентрацию ЛС в крови, лучше принимать препарат до еды (если нет индивидуальных противопоказаний). В остальных случаях целесообразнее назначать препараты после еды. Однако ЛС, характеризующиеся значительной биотрансформацией при первом прохождении через печень, целесообразнее принимать сразу после еды (например, анаприлин, апрес- син, верапамил, этмозин), при этом их биодоступность увеличивается за счёт уменьшения пресистемной элиминации. Следует учитывать, что снижение всасывания (и биодоступности) при приёме с пищей некоторых препаратов не считают показанием к их назначению перед едой, так как при этом ЛС может оказать раздражающее действие, вызвать обострение гастрита, язвенной болезни и способствовать развитию диспепсических явлений. Учитывая фармакодинамику пищеварительных ферментов и витаминов, целесообразно принимать их во время еды, солевые препараты и растительные настойки — после еды (если нет специальных показаний). Многие ЛС, особенно при длительном применении, могут нарушать всасывание некоторых ингредиентов пищи и в итоге вызывать различные патологические состояния. Так, гормональные пероральные контрацептивы нарушают всасывание фолиевой, аскорбиновой кислот, рибофлавина, антикоагулянты непрямого действия — витамина К и т.д. У детей рН желудочного сока имеет слабокислые значения, что приводит к медленному опорожнению желудка. В то же время у детей, например, повышена активность глюкуронидазы в кишечнике, а желчевыводящая функция относительно понижена. Поэтому для детей младшего возраста необходимо создание специальных лекарственных форм, обеспечивающих адекватное всасывание ЛС. У пожилых также снижен рН желудочного сока, замедлена моторика кишечника и уменьшено его кровоснабжение, что приводит к снижению абсорбции большинства ЛС. Всасывание препаратов в ЖКТ нарушено также при различных заболеваниях [например, патологии желудка и кишечника, болевом синдроме, снижении артериального давления (АД)]. К энтеральным способам введения ЛС также относят сублингвальный и ректальный. Преимуществами сублингвального приёма считают быстрое всасывание ЛС, поступление его в системный кровоток, минуя печень, и быстрое развитие фармакологического эффекта. Однако далеко не все ЛС могут абсорбироваться слизистой оболочкой полости рта. При ректальном введении ЛС всасываются несколько быстрее, чем при пероральном приёме. Они попадают в системный кровоток, минуя печень, не подвергаются воздействию ферментов и микрофлоры кишечника, в результате чего их биодоступность повышается. Однако ректальный путь введения ЛС имеет ряд недостатков. К ним относят небольшую площадь всасывающей поверхности, зависимость полноты и скорости абсорбции от наличия фекальных масс, состояния моторики толстой кишки. Ректальный путь введения ЛС применяют в домашних условиях, поскольку им отчасти можно заменить парентеральное введение препарата, а также при отсутствии возможности внутривенного введения или противопоказаниях к пер- оральному применению ЛС (бессознательное состояние больного, тяжёлый гастрит). Распределение ЛС в организме. Подавляющее большинство ЛС распределяется в организме неравномерно. Одни проходят через эндотелий капилляров и не способны проникать через другие клеточные мембраны и поэтому распределяются только в межклеточной жидкости. Другие свободно проходят через цитоплазматические оболочки и распределяются по всему организму. Основным результатом процессов распределения с точки зрения клинической фармакологии считают поступление ЛС к месту своего действия (к биофазе), где оно связывается со специфическими рецепторами, определяющими эффект препарата. Чтобы дос-  Клиническая фармакокинетика 11 тичь биофазы, небольшим молекулам ЛС достаточно обладать гидрофильными свойствами. Для более крупных молекул основное условие абсорбции и распределения в тканях — растворимость в жирах. Нерастворимые в воде и жирах молекулы могут быть усвоены лишь в том случае, если они обладают способностью проходить внутрь клетки через мембранные каналы или при участии транспортных систем. Содержание ЛС в той или иной ткани в произвольный момент времени определяется алгебраической суммой количества вещества, поступившего из крови в ткань и из ткани в кровь. Количество ЛС, поступившего из крови, зависит от соотношения скоростей кровотока и диффузии ЛС в ткань. Если потенциально возможная скорость поступления препарата в клетку выше скорости потока крови через данную ткань, то скорость поступления препарата в ткань будет равна скорости потока крови через неё. Таким образом, распределение зависит от того, какой из факторов оказывается лимитирующим — клеточный транспорт или приток препарата с кровью. В органе-мишени молекулы ЛС могут: 1) связываться со специфическими рецепторами, что и определяет клинический эффект данного препарата; 2) связываться с неспецифическими рецепторами, обычно с белками тканей; 3) оставаться в свободной растворённой форме; 4) возвратиться в плазму крови в неизменённом виде; 5) подвергнуться биотрансформации; 6) экскретироваться в неизменённом виде (например, с грудным молоком). При поступлении препаратов из клеток любые факторы, увеличивающие градиент концентрации между внутри- и внеклеточной средой, будут приводить к снижению внутриклеточного уровня вещества, а факторы, снижающие этот градиент, — к накоплению препарата в клетках. Следовательно, если процесс распределения зависит прежде всего от мембранного транспорта, то связывание с белками плазмы снижает интенсивность распределения, а связывание с внутриклеточными компонентами увеличивает её. Если же распределение лимитировано током крови, то.концентрация препарата в тканях будет близка к его количеству в крови. В любом случае уменьшение концентрации свободной формы ЛС в плазме крови ниже его содержания в ткани приводит к изменению направления процесса распределения препарата, т.е. к его поступлению из тканей в кровь. Состояние гемодинамики — определяющий фактор при распределении ЛС. Нарушения гемодинамики могут существенно изменять кинетику распределения. Так, при шоке или застойной сердечной недостаточности перфузия большинства органов значительно снижена (кровоснабжение головного мозга и миокарда уменьшено в меньшей степени), поэтому замедление клубочковой фильтрации и печёночного кровотока снижает соответственно почечный и печёночный клиренс. В результате концентрация ЛС в плазме крови, особенно после внутривенного введения, будет быстро нарастать, что может привести, например, к увеличению длительности действия тиопентал-натрия. Связывание с белками. После поступления в кровеносное русло или лимфатические протоки ЛС в той или иной степени связывается с белками, что оказывает существенное влияние на его фармакодинамику, так как связанное с белком ЛС не взаимодействует с рецепторами, ферментами и не проникает через клеточные мембраны. Скорость и прочность связывания ЛС с активными центрами белков плазмы крови зависят от конформации и степени комплементарно- сти (соответствия) этих центров и молекул ЛС, а также от характера возникающих при взаимодействии химических связей. По убыванию прочности их можно расположить в следующем порядке: ковалентная, ионная, водородная, гидрофобная, ван-дер-ваальсова.  12 Глава 1 ЛС с биологическими макромолекулами, как правило, одновременно образует несколько видов связей. Например, катионы первичных, вторичных и третичных аминов формируют с анионами карбоновых кислот как ионные, так и водородные связи, при взаимодействии ароматических групп белка и ЛС гидрофобное взаимодействие дополняется комплексообразованием с переносом заряда и т.д. В качестве связывающих веществ могут выступать практически все белки, а также форменные элементы крови (табл. 1-2). ЛС могут связываться с одним или несколькими белками: альбуминами, глобулинами, липопротеинами (ЛП), кислым о^-гликопротеином (например, морфин и кодеин связываются преимущественно с глобулинами, аминазин и имизин — с ЛП, пропранолол и верапамил —- с кислыми а,-гликопротеинами). Когда речь идёт о связывании ЛС с белками крови, имеется в виду суммарное связывание с белками и другими фракциями крови. Взаимодействие между ЛС и белком — обратимый процесс, подчиняющийся закону действия масс. Эта реакция протекает очень быстро (Г1/2 приблизительно равен 20 мс) и не определяет скорость удаления вещества из плазмы крови. Только несвязанные вещества могут диффундировать в ткани, поскольку комплекс белок-ЛС не способен пройти через мембрану клетки. Равновесие между связанной и свободной фракцией ЛС наступает при его распределении тогда, когда вводимое количество препарата эквивалентно количеству выведенного. Проходя через печень, лёгкие, почки, мозг, ЛС может связываться с белками. Степень диссоциации в этом случае не всегда пропорциональна количеству комплексов белок-ЛС. Поэтому наблюдают накопление ряда препаратов в тканях и наоборот. Необходимо учитывать, что ЛС могут связываться с различными белками плазмы, имеющими несколько участков связывания. Например, альбумин имеет 10 центров связывания с основаниями, имеющих к последним невысокое сродство, поэтому эта связь непрочна. В молекуле альбумина обнаружено только 2 центра, обладающих сильным сродством к кислыми ЛС. ЛП и кислый а,тликопротеин наиболее сильно связываются с основаниями (хинидин, хлорпромазин, имипрамин). Поскольку достигается равновесие между фракциями свободного ЛС и ЛС, связанного с белками, после выведения из организма свободного ЛС происходит диссоциация комплекса белок-ЛС с высвобождением дополнительного количества свободного ЛС. Обратимость процессов образования и разрушения комплекса ЛС-белок неодинакова для различных классов фармакологических средств. В большинстве случаев белок играет роль депо, регулирующего баланс между связанным препаратом и его активной формой. Обратимость взаимодействия ЛС с белком приводит к тому, что каждая удалённая из циркуляции молекула активного препарата возмещается за Таблица 12 Основные белки плазмы и форменные элементы крови, связывающиеся с ЛС Белки Альбумины ЛП Кислый сц-гликопротеин у-Глобулины Эритроциты ЛС Бутадион, салицилаты, пенициллины, сульфаниламиды и др. (главным образом слабые кислоты) Аминазин, имипрамин, хинидин, тетрациклины, алпренолол и др. (главным образом слабые основания) Дипиридамол, хинидин, алпренолол, имипрамин, пропранолол, лидокаин, фенадон, верапамил, празозин, дизопирамид Тубокурарин, фенадон, кодеин, морфин и др. Хинидин, аминазин, имипрамин, пентазоцин  Клиническая фармакокинетика 13 счёт диссоциации комплекса ЛС-белок. Это положение правомочно только для ЛС, имеющих одинаковое сродство к белкам плазмы и ткани. Если же сродство ЛС к белкам и жировой ткани выше, то концентрация его в плазме низкая, а в тканях высокая. Например, тиопентал- натрий связывается с белками плазмы на 75%, но, попав в головной мозг или жировую ткань, активнее связывается с жировой тканью, и его свободная фракция восполняется за счёт диссоциации с белками плазмы. В результате может наступить период, когда всё количество препарата находится в головном мозге или жировой ткани. При большем сродстве ЛС к тканевым белкам их концентрация в крови ниже, чем в тканях. Многие нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), например ортофен, бутадион, имеют высокое сродство к белкам синовиальной жидкости, поэтому уже через 12 ч после приёма высокие концентрации препаратов обнаруживают в воспалённом суставе при низком содержании в плазме крови. Гентамицин, тобрамицин, ампициллин в незначительной степени связываются с белками плазмы крови и хорошо проникают в интерстициальную жидкость, в то время как клоксацил- лин и диклоксациллин, имеющие высокое сродство к белкам плазмы, плохо проходят через гистогематические барьеры. Причиной того, что в асцитической жидкости наблюдают высокие концентрации цефалоспоринов, считают связывание с экстраваскулярными белками. Ряд тканевых структур активно связывают определённые химические вещества. Например, ткань щитовидной железы накапливает соединения йода и меди, костная ткань — тетрациклины. Необходимо учитывать, что насыщение сывороточных белков в большинстве случаев происходит при концентрациях ЛС, создаваемых приёмом токсических доз. Однако в некоторых случаях оно происходит при приёме терапевтических доз ЛС, например после введения при тяжёлых септических состояниях натриевой соли бензилпенициллина до 50-100 млн ЕД/сут, при этом содержание пенциллина превышает предел насыщения белков крови. Обнаружены генотипические, а также возрастные особенности связывания отдельных ЛС с белками крови, например уменьшение связывания ЛС с альбуминами (в связи с невысоким их содержанием) у детей в возрасте до 3 мес и пожилых пациентов. Определённые нарушения связи ЛС с белком отмечают у новорождённых. К 3 мес эти различия становятся незначительными. Снижение способности связывать ЛС с белками крови отмечено у пожилых людей, что объясняют уменьшением концентрации альбумина в сыворотке крови. В ряде случаев связывающая способность белков меняется при приёме пищи с высоким содержанием жиров. Например, через 4 ч после приёма 50 г масла способность альбуминов связываться с сульфаниламидами возрастает, и этот эффект продолжается 6-7 ч. На связывание ЛС с белками влияют различные заболевания. Например, содержание альбуминов снижено при хронических заболеваниях почек и печени, что приводит к увеличению свободной фракции ЛС (главным образом слабых кислот) в плазме крови (табл. 1-3). Повышение концентрации кислых а,-гликопротеинов при острых воспалительных заболеваниях приводит к увеличению связывания и соответственно снижению эффективности ЛС, являющихся основаниями (например, хинидина, лидокаина, пропранолола). Конкурентное действие на степень связывания оказывают эндогенные субстраты, накапливающиеся при различных заболеваниях (жирные кислоты, билирубин). Снижение связывания хинидина (с 86 до 82%) наблюдают при застойной сердечной недостаточности, а повышение — при хронической лёгочной недостаточности (с 84 до 93%) или в послеоперационном периоде (с 78,5 до 87,5%). Последнее обусловлено, по-видимому, конформационными изменениями белков, при этом большее количество центров связывания становятся доступными для хинидина. Уменьшение количества связывающих ЛС белков плазмы на 10-15% наблюдают при старении. Характерно, что эти изменения (наряду со снижением кровотока через элиминирующие  14 Глава 1 Таблица 1-3. Изменение степени связывания ЛС с белком при заболеваниях почек и печени лс Диазепам Диазоксид Дигоксин Клоксациллин Клофибрат Сулъфаметазол Триамтерен Тиопентал-натрий Хинидин Фуросемид Свободная с у здоровых 2 10 75 4 5 38 19 16 14 2 фракция, % у больных 6 13 82 11 20 62 40 28 42 6 Органы, патология которых приводит к нарушению связывания Печень Почки Почки Почки Почки Почки Почки Почки Печень Почки органы и ухудшением функции последних) приводят к замедлению выведения ЛС, особенно при определяющей роли органного кровотока, повышению их концентрации в плазме и вероятности развития побочного действия. Возможно вытеснение из связи с белком одного ЛС другим (см. гл. 5). Поскольку клинический эффект в наибольшей степени зависит от концентрации свободной фракции ЛС, связывающихся с белками плазмы крови более чем на 85%, повышение концентрации свободной их фракции в крови сопровождается изменением фармакологического эффекта. Метаболизм ЛС. Ксенобиотики, какой бы структурой они ни обладали, встречают на своем пути фермент, переводящий их в состояние, удобное или для использования в качестве энергетического и пластического материала, или для выведения из организма. Процесс биотрансформации ксенобиотиков происходит с участием ряда ферментных систем, локализованных в межклеточном пространстве, на клеточных и субклеточных мембранах, внутри органелл клетки. Реакции обычно включают несколько последовательных стадий, причём каждая опосредуется определённым ферментом. Биотрансформацию ксенобиотиков ранее было принято рассматривать как детоксикацион- ный процесс, однако это не вполне точно, так как нередки случаи, когда под действием ферментов ксенобиотики превращаются в токсичные (например, канцерогенные, мутагенные) вещества. Количество примеров такого рода увеличилось в последние годы в связи с ухудшением экологической обстановки и поступлением в организм разнообразных химических соединений. В процессе биотрансформации ЛС, как и других ксенобиотиков, нередко образуются метаболиты более токсичные, чем исходные вещества, например диметилнитрозамин (метаболит амидопирина), ксилидид моноэтилглицина (метаболит лидокаина), метаболиты метрони- дазола. В то же время многие витамины после приёма внутрь превращаются в более активные коферменты, определяющие эффекты витаминов. Некоторые ЛС в результате метаболических изменений превращаются в фармакологически более активные соединения (табл. 1-4). Метаболизм ЛС классифицируют преимущественно по типу химических реакций, лежащих в основе превращений данного соединения (табл. 1-5). Реакции I фазы биотрансформации ЛС обычно иесинтетические, реакции II фазы синтетические. Все несинтетические реакции можно разделить на 2 группы: реакции, катализируемые ферментами эндоплазматической сети (микросомальные), и реакции, катализируемые ферментами  Клиническая фармакокинетика 15 Таблица 14 Активные метаболиты, образующиеся при биотрансформации ЛС ЛС Аллопуринол Амитриптилин Ацетилсалициловая кислота Бутадион Диазепам Дигитоксин Имипрамин Кодеин Кортизон Метилдопа Преднизон Новокаинамид Пропранолол Спиронолактон Фенацетин Хлордиазепоксид Активный метаболит Аллоксантин Нортриптилин Салициловая кислота Оксифенилбутазон Дезметилдиазепам Дигоксин Дезипрамин Морфин Гидрокортизон Метилнорадреналин Преднизолон Ацетилновокаинамид Гидроксипропранолол Капренон Парацетамол Дезметилхлордиазепоксид Таблица 15 Типы метаболизма ЛС Тип реакций ЛС Реакции I фазы Окисление Алифатическое гидроксилирование Ароматическое гидроксилирование О-дезалкилирование N-дезалкилирование S-дезалкилирование N-окисление S-окисление Дезаминирование Десульфанирование Дегалогенизация Восстановление Восстановление азогруппы Восстановление нитрогруппы Восстановление карбоновых кислот С участием алкоголь дегидрогеназы Гидролиз Эфирный гидролиз Амидный гидролиз Тиопентал, пентазоцин, хлорпропамид Аминазин, бутадион, фенамин, лидокаин, салициловая кислота Кодеин, метоксифлуран Морфин, атропин, имизин, изадрин, кетамин, фентанил Барбитураты Аминазин, имизин, морфин Аминазин Фенамин Тиобарбитураты Галотан, метоксифлуран, энфлуран Стрептоцид Нитразепам, левомицетин Преднизолон Этанол, хлоралгидрат Ацетилсалициловая кислота, кокаин, новокаин Лидокаин, новокаинамид, индометацин Конъюгация с глюкуроновой кислотой Конъюгация с сульфатом Конъюгация с глицином Конъюгация с глутатионом Конъюгация с глутамином Ацетилирование Метилирование Реакции II фазы Салициловая кислота, морфин, парацетамол, налорфин, сульфаниламиды Парацетамол, морфин, изадрин, салициламид Салициловая, никотиновая кислоты Этакриновая кислота Парацетамол Новокаинамид, сульфаниламиды, изониазид Норадреналин, никотиновая кислота, тиоурацил  16 Глава 1 другой локализации (немикросомальные). При несинтетических реакциях происходит специфическая перестройка молекул субстрата с образованием функциональных групп, повышающих гидрофильность образующегося соединения. К несинтетическим реакциям относят реакции окисления, восстановления и гидролиза. Не столь многочисленными, но весьма важными для метаболизма ЛС считают реакции восстановления. Менее часто метаболизм осуществляется с помощью реакций гидролиза, отличающихся от процессов окисления не только образующимися продуктами, но и участием различных ферментных групп, так как гидролазную активность обнаруживают в печени, почках, кишечнике, плазме крови и т.д. Ключевую роль в реакциях биотрансформации I фазы играют микросомальные компоненты. 1. Флавопротеин НАДФН+-цитохром Р45О-редуктаза (НАДФН+-цитохром С-редуктаза) — акцептор О2. 2. Цитохром Р450. Наибольшее количество цитохрома Р45О обнаружено в гепатоцитах. Его изоферменты найдены также в лёгких, почках, надпочечниках, мозговой ткани, ЖКТ, коже и некоторых других органах и тканях. Важнейшие свойства цитохрома Р450 — его высокая индуктивность и способность его изоферментов биотрансформировать практически все известные химические соединения и связывать молекулярный кислород. Изофермент Р450ША4 локализован в центрилобулярной области печени. Изофермент Р45ОША4 обнаружен также в кишечнике, почках, лёгких и надпочечниках, и оценить активность этого фермента можно по количеству метаболитов нифедепина. Некоторые флавоноиды способны как повышать, так и понижать взаимодействие Р450 с редуктазой, т.е. быть его ингибиторами или индукторами. Так, стакан сока грейпфрута замедляет в 2 раза общий клиренс нифедипина и его производного фелодипина. Индукция цитохрома Р45ОША осуществляется прямым воздействием на транскрипцию гена такими ЛС, как фенобарбитал, рифампицин, дексаметазон, бетаметазон, клотримазол. Действие цитохрома Р45ОИЮ6 наиболее выражено в отношении монооксидазной активности при метаболизме дебризохина. Этот изофермент не индуцибелен и играет большую роль в патогенезе болезни Паркинсона, участвуя в инактивации эндогенных нейротоксических производных катехоламинов. Отмечается связь между активностью P450IID6 и риском возникновения некоторых злокачественных новообразований (рак желудка, лёгкого, мочевого пузыря), что косвенно свидетельствует о метаболической активации канцерогенных соединений этим изоферментом. P450D6 ткани мозга ответствен за метаболическую детоксикацию, и лица со снижением активности этого изофермента составляют группу риска развития болезни Паркинсона. Имипрамин, дезипрамин и пропафенон способны насыщать этот фермент в терапевтических дозах. Ингибитором P450D6 считают, например, хинидин, пропранолол. После применения хинидина не происходит окисления дебризохина и спартеина в связи с образованием комплекса с гемом цитохрома. Пропранолол образует специфический метаболический комплекс с P450D6. Одно из важнейших свойств изоферментов цитохрома — их участие в так называемом окислительном взрыве, что связано с восстановлением О2до реакционноспобных интермедиатов. Эти изоферменты участвуют в метаболизме трициклических антидепрессантов (ТАД) и диазепама, что необходимо учитывать при их назначении. Противоопухолевый препарат тиотепа окисляется с участием цитохромов Р450НС2, Р450НС6 и Р45ОИВ1 в печени мышей с образованием активного метаболита (Ы,Ы,Ы"-триэтиленфосфами- да), ответственного за терапевтическое действие исходного препарата. К ингибиторам Р450СИ относят эстрогены, омепразол, диазепам.  Клиническая фармакокинетика 17 Реакции II фазы биотрансформации имеют в основе конъюгирование ЛС с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, сульфат, глицин, глутатион, метильные группы и вода). Необходимо учитывать, что ацетилирование и метилирование ЛС происходят с участием гидроксильной, карбоксильной, аминной, эпоксидной и других функциональных групп. После завершения этой реакции молекула препарата становится более полярной, легче выводится из организма. Как правило, только после II фазы биотрансформации образуются неактивные или малоактивные соединения, поэтому именно синтетические реакции можно считать истинными реакциями детоксикации ксенобиотиков, в том числе и ЛС. Несинтетические и синтетические реакции можно рассматривать с точки зрения катабо- лических и анаболических процессов. Образование сложных молекул из более простых требует энергетического обеспечения, тогда как деградация (катаболизм) исходного соединения протекает без дополнительной затраты энергии. Следовательно, анаболическую направленность наблюдают чаще при втором типе биотрансформации, в то время как первому типу свойственны катаболические реакции. Основной орган, метаболизирующий ЛС, — печень. Меньшее значение имеют почки, мышечная ткань, кишечник, кожа и лёгкие. Метаболизм ЛС происходит и в крови. Несмотря на то что удельная метаболическая активность ферментных систем кожи относительно невелика, следует учитывать, что площадь кожи составляет 1,73 м2, а масса — около 4 кг, т.е. примерно в 3 раза превышает массу печени. Инактивация ЛС в коже происходит в основном при их накожном применении в виде мазей, эмульсий, растворов или порошков. В коже могут осуществляться практически все известные реакции, что подтверждено наличием в ней следующих ферментных систем: монооксигеназ, НАДН+- и НАДФН+-зависимых ре- дуктаз и дегидрогеназ. Кроме того, в коже, как и в других метаболизирующих органах, были обнаружены явления стимуляции и ингибирования биотрансформации ЛС. Интенсивные и разнообразные метаболические процессы протекают в стенке кишечника, описаны почти все известные синтетические и несинтетические реакции. В кишечнике метаболизм наблюдают как при полостном, так и при пристеночном пищеварении за счёт ферментов кишечного сока и микрофлоры. Ферменты последних могут участвовать в реакциях гидролиза и конъюгации. Например, изадрин при пероральном назначении подвергается в кишечнике конъюгации с сульфатом и инактивируется, поэтому его назначают сублингвально. Реакции II фазы в кишечнике подвергается гидралазин. Неспецифические ферменты кишечного сока метаболизи- руют некоторые ЛС (например, аминазин). Биотрансформация метотрексата, леводопы, допами- на в кишечнике обусловлена ферментами, синтезируемыми кишечной микрофлорой. После приёма внутрь многие ЛС всасываются в тонкой кишке неразрушенными и поступают через систему воротной вены в печень (табл. 1-6). Все ЛС можно разделить на 2 группы: преимущественно метаболизируемые в печени (на 50-55% и более) и экскретируемые в неизменённом виде (с мочой, калом и т.д.). ЛС, метаболизируемые в печени, подразделяют на ЛС с высоким и низким печёночным клиренсом. Для ЛС первой группы характерна высокая степень извлечения (экстракции) из крови, что обусловлено значительной активностью (ёмкостью) метаболизирующих их ферментных систем. Печёночный клиренс этих ЛС определяется величиной и скоростью печёночного кровотока. Емкость ферментных систем для ЛС второй группы относительно невелика, и в результате их печёночный клиренс зависит не от скорости печёночного кровотока, а от активности ферментов и степени связывания этих ЛС с белками плазмы крови. При одинаковой ёмкости ферментных систем большая связь с белками ЛС будет определять более низкий общий клиренс, например клиренс дифенина, хинидина, толбутамида ниже, чем теофиллина и парацетамола.  i о i лава I Таблица 1-6. ЛС, выводимые из организма преимущественно в результате печёночного метаболизма Параметры фармакокинетики Высокий печёночный клиренс Низкий печёночный клиренс, высокая степень связывания с белками плазмы Низкий печёночный клиренс, слабое связывание с белками ЛС Верапамил Лабеталол Лидокаин Морфин Пентозацин Пропранолол Этмозин Аминазин Диазепам Дигитоксин Дифенин Толбутамид Хинидин Левомицетин Парацетамол Теофиллин Тиопентал Индекс печёночной экстракции 0,8 0,7 0,7 0,5-0,75 0,8 0,64 0,7 0,22 0.03 0,005 0,3 0,02 0,27 0,28 0,43 0,09 0,28 Связывание с белками, % 95 50 48-50 35 95 93 98 98 98 97 90 98 82 60-80 5 59 72-68 ЛС с высоким печёночным клиренсом подвергаются активному метаболизму до поступления в системное кровообращение. Это явление известно как пресистемная элиминация или эффект первого прохождения через печень (табл. 1-7). В результате эти ЛС имеют низкую биодоступность при приёме внутрь даже при полном их всасывании. Ёмкость ферментных систем не считают постоянной величиной, например при увеличении дозы она уменьшается (вследствие насыщения ферментов), что может привести к повышению биодоступности препарата. При низкой биодоступности ЛС для приёма внутрь (вследствие пресистемной элиминации) обычно применяют более высокие дозы, чем при внутривенном введении. Однако иногда в результате пресистемного метаболизма образуется активный метаболит (или метаболиты), не уступающий в силе действия ЛС. Эффект пресистемной элиминации иногда специально используют для получения активного вещества из неактивного предшественника (пролекар- ства) в тех случаях, когда активное вещество химически неустойчиво или плохо всасывается в ЖКТ (например ацикловир, эналаприл). На биотрансформацию ЛС в организме влияет множество факторов: возраст, пол, характер питания, сопутствующие заболевания, факторы внешней среды и др. Поскольку печень — основной орган метаболизма ЛС, любое нарушение её функционального состояния отражается на фармакокинетике препаратов. Таблица 17 ЛС со значительным пресистемным метаболизмом Алпренолол Верапамил Лабеталол Морфин Фенацетин Этмозин Кортизон Метопролол Аминазин Салициламид Имипрамин Изадрин Органические нитраты Резерпин Лидокаин Окспренолол Метилтестостерон Метоклопрамид Альдостерон Гидралази*н Пентазоцин Нортриптилин Ацетилсалициловая кислота Пропранолол  Клиническая фармакокинетика 19 Многие ЛС оказывают влияние на печёночный метаболизм, вызывая угнетение (например, циметидин, левомицетин) или индукцию (например, мепробамат, фенобарбитал) микросо- мальных ферментов. Влияние курения на метаболизм ЛС неоднозначно. В большинстве исследований показано, что курение способствует индукции оксидаз ферментной системы цитохрома Р45О, в результате чего ускоряется метаболизм ЛС, подвергающихся окислению с участием этих ферментов, например фенацетина, теофиллина. Указанное действие табачного дыма на активность гепато- цитов сохраняется до 12 мес после прекращения курения. Содержание в пище белков и углеводов также влияет на окислительный метаболизм ЛС. Установлено, что у вегетарианцев скорость биотрансформации ЛС снижена. Высокое содержание в пище белков может увеличить скорость метаболизма ЛС. Уменьшение скорости метаболизма ЛС в печени сопровождается удлинением Tx/V что приводит к нарастанию концентрации ЛС вплоть до токсической при длительном применении. При заболеваниях печени, например циррозах или гепатитах, нарушаются не только функции гепатоцитов, но и печёночное кровообращение, поэтому обычно уменьшается печёночный клиренс и, следовательно, повышается биодоступность ЛС с высоким печёночным клиренсом, особенно при пероральном применении (табл. 1-8). Выведение (экскреция) ЛС из организма. Основные пути элиминации ЛС — метаболизм (биотрансформация) и экскреция. Основные пути экскреции ЛС из организма представлены в табл. 1-9. Таблица 1-8. Изменения биодоступности и общего клиренса ЛС с высокой степенью печёночной экстракции при заболеваниях печени ЛС Лабеталол Лидокаин Пропранолол Показатель печёночной экстракции, % 70 70 60 Путь введения Пероральный Внутривенный Внутривенный Пероральный Плазменный клиренс (изменение), % 62 26 35-40 33 Биодоступность (изменение), % 91 42 Таблица 19 Основные пути выведения ЛС из организма Путь выведения С мочой С жёлчью Через кишечник Со слюной Через лёгкие С потом С молоком Механизмы выведения Клубочковая фильтрация, активная канальцевая секреция Активный транспорт, пассивная диффузия, пиноцитоз Пассивная диффузия, жёлчная секреция без реабсорбции Пассивная диффузия, активный транспорт Пассивная диффузия Пассивная диффузия Пассивная диффузия, активный транспорт ЛС Большинство ЛС в не связанной с белками форме Дигитоксин, пенициллины, тетрациклины, стрептомицин, хинин, стрихнин, четвертичные аммониевые соединения Доксициклин, ионизированные органические кислоты Пенициллины, сульфаниламиды, салицилаты, бензодиазепины, тиамин, этанол Средства для ингаляционного наркоза, йодиды, камфора, этанол, эфирные масла Некоторые сульфаниламиды, тиамин Антикоагулянты, антибиотики, тиреостатики, литий, карбамазепин  Экскреция ЛС почками. Почки — основной орган экскреции ЛС и их метаболитов. В результате фильтрации в первичную мочу попадают растворённые в плазме крови вещества с молекулярной массой до 5000 Д, не связанные с белками. Вещества с молекулярной массой выше 60000 Д практически не фильтруются. В промежуточном диапазоне молекулярной массы скорость фильтрации невелика и зависит от свойств вещества. В результате активной секреции ЛС поступают в просвет канальцев против градиента концентрации, что требует затрат энергии (табл. МО). Хорошо секретируются ионизированные слабые органические кислоты или основания, причём связывание с белками плазмы незначительно влияет на скорость их секреции. Процесс реабсорбции происходит в дистальных отделах извитых почечных канальцев, как правило, посредством простой диффузии по градиенту концентрации. Лучше реабсорбиру- ются неионизированные и хорошо растворимые в жирах ЛС. Кроме того, существуют специфические транспортные системы, переносящие обратно в кровь из ультрафильтрата аминокислоты, глюкозу, аскорбиновую и мочевую кислоты и некоторые другие вещества, в том числе и ЛС. Основная масса полярных веществ, кроме изотонического раствора натрия хлорида и некоторых эндогенных соединений, по мере абсорбции воды из ультрафильтрата концентрируется и быстро выводится с мочой. Итоговую скорость экскреции ЛС и их метаболитов с мочой определяют балансом скоростей указанных выше 3 основных процессов. Количественно скорость экскреции ЛС оценивают с помощью почечного клиренса, численно равного объёму плазмы крови (в литрах или миллилитрах), полностью освобождаемому от ЛС в единицу времени. Как правило, почечный клиренс ионизированных и полярных ЛС выше, чем липофиль- ных, так как при прочих равных условиях первые меньше реабсорбируются. Жирорастворимые вещества в значительной степени подвергаются реабсорбции и имеют низкий почечный клиренс. По этой причине неионизированные формы слабых оснований и кислот, будучи липофиль- ными, диффундируют из почечных канальцев обратно в кровь, что обусловливает снижение их концентрации в моче до величин, соответствующих содержанию несвязанных их форм в плазме крови. Степень ионизации ЛС, являющихся слабыми кислотами и основаниями, определяется кислотностью мочи и объясняет зависимость их почечного клиренса от её рН. Слабые органические основания [константа ионизации (рКа) 7,5—10,0] лучше ионизируются, медленнее реабсорбируются и быстрее выводятся в кислой среде, а слабые кислоты (рКа 3,0-7,5) — в нейтральной или щелочной среде. Следовательно, изменение рН мочи в ту или другую сторону может ускорить или замедлить выведение ЛС (табл. Ml). Некоторые ЛС способны изменять рН крови и мочи, что необходимо учитывать при совместном их назначении. Так, хлорид аммония, аскорбиновая кислота, ацетилсалициловая кислота и другие салицилаты вызывают закисление мочи. Ощелачивание мочи происходит при использовании диакарба, бикарбоната натрия, тиазидных диуретиков. Таблица МО. Вещества, выделяемые путём активного транспорта в почечных канальцах Слабые кислоты Слабые основания Диакарб, этакриновая кислота, спиронолактон, гипотиазид, ацетилсалициловая кислота, бутадион, индометацин, пробенецид, клофибрат, метотрексат, пенициллины, сульфаниламиды, фенобарбитал, хлорпропамид, налидиксовая кислота, аминазин ТАД, фенамин, морфин, хинин, хинидин  Клиническая фармакокинетика 21 Таблица 1-11. Зависимость скорости экскреции некоторых ЛС от рН мочи Скорость экскреции выше в щелочной среде Аминокислоты Пробеницид Диакарб Стрептомицин Барбитураты Салицилаты Сульфаниламиды Налидиксовая кислота Бутадион Скорость экскреции выше в кислой среде Имипрамин Хлорохин Кодеин Хинин Хинидин Фефлурамин Морфин Фенамин Новокаин Новокаинамид Одни ЛС могут изменять выведение других не только вследствие изменения рН мочи. Существенное значение имеют влияние ЛС на фильтрационно-реабсорбционную функцию почек и конкуренция за активный транспорт. Взаимодействие ЛС на стадии их выведения из организма может привести к развитию побочных действий, как системных, так и локализованных непосредственно в экскретирующем органе. Эти вопросы будут подробно рассмотрены в гл. 5. Большое влияние на скорость почечной экскреции оказывает возраст больного. Так, количество ЛС, активно выделяемое канальцами почек, у пожилых лиц меньше, чем у молодых. У пожилых пациентов снижена также скорость клубочковой фильтрации ряда препаратов, например новокаинамида, клофибрата, пенициллина, метилдопы, высокополярных сердечных гликозидов. У детей, особенно первого года жизни, выведение ЛС почками также снижено по сравнению со взрослыми. Эти особенности необходимо учитывать при выборе ЛС и режима его дозирования. Большое значение придают применению препаратов при снижении функций почек. У больных при хронической почечной недостаточности (ХПН) изменены константы выведения многих ЛС (табл. 1-12). Этим пациентам многие ЛС следует назначать в более низких дозах. Таблица 1-12. Константы выведения ЛС из организма при нормальной функции почек и при анурии ЛС Норма Анурия | Фракция внепочечного выведения За 1ч Бензилпенициллин Цефалоридин Стрептомицин Гентамицин Тетрациклин Новокаинамид* Изониазид** 1,4 0,4 0,27 0,3 0,08 0,21 0,2-0,5 0,03 0,03 0,01 0,007 0,01 0,007 0,1-0,3 0,02 0,08 0,04 0,02 0,13 0,03 0,6-0,5 За 1 сут Дигоксин Дигитоксин Строфантин 0,45 0,1 1,2 0,15 0,07 0,3 0,33 0,7 0,25 х ЛС, образующее активные метаболиты; ** наличие зависимости от скорости ацетилирования.  Указанные причины в той или иной комбинации приводят к увеличению частоты побочных действий у больных с ХПН (табл. МЗ). На практике с целью коррекции режима дозирования ЛС при ХПН применяют специальные номограммы. По этим номограммам, исходя из содержания креатинина в сыворотке крови, массы тела и роста пациентов, определяют клиренс креатинина, являющийся показателем , скорости клубочковой фильтрации. Зная общий клиренс креатинина, можно прогнозировать почечный клиренс ЛС у данного больного и корректировать дозу. Другая сложная проблема — выбор оптимального режима дозирования ЛС у больных с ХПН во время проведения им гемодиализа или перитонеального диализа. Дело в том, что при диализе выводится определённое количество препарата, что меняет его фармакокинетические параметры. Например, Т]/2 фенобарбитала, равный при тяжёлой ХПН 115 ч, снижается в результате диализа до 8 ч. Зная основные физико-химические и фармакокинетические свойства препарата, можно определить интенсивность его выведения при диализе. ЛС с низкой молекулярной массой (до 500 Д) хорошо проходят через диализную мембрану, крупные молекулы, например гепарин (молекулярная масса 6000-20000 Д), ванкомицин (молекулярная масса 3300 Д), выводятся в незначительном количестве. Водорастворимые препараты выводятся при диализе лучше, чем жирорастворимые. ЛС с большим объёмом распределения (например, дигоксин) плохо выводятся при диализе, так как в большем количестве накапливаются в тканях. Вещества, связанные с белками, хуже проходят через мембрану, так как диализная мембрана сходна с тканевыми мембранами организма. При ХПН уменьшается степень связывания ЛС с белками вследствие извращения синтеза и структуры белков, а также вытеснения связанных ЛС разнообразными эндогенными токсинами. В то же время уменьшение выраженности связывания ЛС с белком может значительно повысить их печёночный клиренс, тем более что при гемодиализе усиливается печёночное кровообращение. Интенсивно выводятся из организма при диализе аминогликозиды, пенициллины, некоторые сульфаниламиды, триметоприм, цефалоспорины, салицилаты, теофиллин, изониазид, циметидин и др. Экскреция с жёлчью. Многие полярные ЛС с молекулярной массой не менее 300 Д могут выводиться с жёлчью путём простой диффузии через мембрану гепатоцитов. В этом случае концентрация препарата в жёлчи близка к его концентрации в плазме. ЛС могут быть экскретированы в жёлчь с помощью активного транспорта, при этом важную роль играют глута- THOH-S-трансферазы. Многие ЛС не экскретируются в неизменённом виде, но их более полярные метаболиты, в частности конъюгаты, эффективно проникают из плазмы крови в жёлчь. Таблица 113 Некоторые фармакологически активные метаболиты ЛС, накапливающиеся в организме при ХПН, и их побочные эффекты ЛС Аллопуринол Клофибрат Метилдопа Нитропруссид натрия Новокаинамид Сульфаниламиды Метаболиты Оксипуринол Хлорфеноксиизомасляная кислота О-сульфатметилдопамин Тиоцианат N-ацетилновокаинамид Ацетилированные метаболиты Побочные эффекты Кожная сыпь, угнетение ксантиноксидазы Миопатии Артериальная гипотензия Тканевая гипоксия и метаболический ацидоз Сердечные аритмии Снижение антибактериальной активности, повышение токсичности  Клиническая фармакокинетика 23 Высокая молекулярная масса ЛС и их связывание с белками плазмы не затрудняют экскрецию с жёлчью. Для большинства ЛС это не основной путь выведения. Тем не менее преимущественное выведение некоторых препаратов с жёлчью (например, ампициллина, ри- фампицина) обеспечивает создание в ней высокой концентрации этих препаратов, что позволяет с успехом применять их для лечения воспаления жёлчных путей. Из кишечника ЛС и их метаболиты могут выделяться с калом, но возможно также и всасывание в кровь (например, глюкурониды после деконъюгации кишечной микрофлорой), а затем повторное выделение (энтерогепатическая циркуляция), что может привести к возникновению резких подъёмов концентрации на кривой концентрация-время. Экскреция через лёгкие. Выведение ЛС с выдыхаемым воздухом через лёгкие зависит от их физико-химических свойств, растворимости в крови и тканях, а также лёгочной вентиляции и лёгочного кровотока (табл. 1-14). Это основной путь выведения только для небольшого количества ЛС, например средств для ингаляционного наркоза. Через лёгкие выводится небольшое количество этанола (около 90% окисляется в печени). Содержание этанола в выдыхаемом воздухе коррелирует с его концентрацией в крови, что имеет большое практическое значение. Выведение с молоком. Этот путь экскреции не имеет существенного значения с точки зрения фармакокинетики ЛС, однако его необходимо всегда иметь в виду при назначении ЛС кормящим матерям. Концентрация ЛС в молоке может быть равна или даже выше, чем в крови кормящей (табл. 1-15). Концентрация ЛС в грудном молоке и, следовательно, его общее количество, поступающее в организм ребёнка, зависят от физико-химических свойств ЛС, степени связывания его с белками крови, дозы, кратности и пути введения, режима кормления и других факторов. ЛС, в значительной степени связывающиеся с белками, остаются в плазме крови кормящей, а имеющие сродство к липидам (например, барбитураты) концентрируются в молоке. Концентрация теофиллина в молоке составляет 70% от его содержания в плазме крови, левомицети- на — 50%, пенициллинов и цефалоспоринов — до 20%. Хорошо проникают в молоко эритромицин, тетрациклин, изониазид, сульфаниламиды, препараты лития, мепробамат, ацетилсалициловая кислота, тербуталин. Следует также учитывать, что даже малые концентрации ЛС в молоке могут вызывать разнообразные аллергические реакции у грудных детей. Таблица 1 14 ЛС, выделяющиеся через лёгкие, и факторы, влияющие на их выделение ЛС Средства для ингаляционного наркоза, йодиды, камфора, эфирные масла, этанол Факторы Физико-химические свойства ЛС Лёгочная вентиляция Лёгочный кровоток Растворимость ЛС в крови и тканях (гидрофильность, липофильность) Таблица 115 Характеристика процесса выведения с грудным молоком некоторых ЛС ЛС Бутадион Диазепам Дигоксин Литий Метронидазол Отношение концентрации ЛС в молоке к концентрации в плазме кормящей 0,1-0,3 0,1 0,9 0,3-0,7 0,6-1,4 Отношение концентрации ЛС в плазме новорождённого к концентрации в плазме кормящей 0,2-0,4 0,1-0,4 0,09 0,2-0,7 0-0,15 2—2040  za i лова I Большинство ЛС при их поступлении в организм ребёнка с молоком матери относительно безопасно (исключая аллергизирующее действие). Однако имеются препараты, при назначении которых необходимо прекратить грудное вскармливание, например препараты лития, противоопухолевые препараты, изониазид, левомицетин, цитостатики, радиоактивные диагностические средства. Экскреция со слюной. Выведение ЛС со слюной имеет значение для фармакокинети- ческой характеристики в том случае, если концентрация препарата в слюне коррелирует с его концентрацией в крови (табл. 1-16). Основной механизм экскреции ЛС со слюной — пассивная диффузия. Скорость выведения зависит от липофильности и рКа препарата, степени его связывания с белками плазмы крови, а также от рН слюны. Значительная вариабельность скорости выделения резко ограничивает возможности использования слюны для оценки индивидуальных фармакокинетических параметров. Практически это удаётся осуществить лишь для ЛС с рКа около 7,0 (т.е. неиони- зированных при физиологическом рН), так как для них зависимость скорости экскреции от рН слюны минимальна. К ним относят антипирин, используемый для оценки общей активности смешанных оксидаз печени. Другие пути экскреции (например, экскреция с потом, слёзной жидкостью, вагинальным секретом) не имеют существенного практического значения. Ускоренное выведение препаратов с потом отмечают при выраженном потоотделении, повышении тонуса симпатической нервной системы, внезапном падении АД, но даже в этих случаях количество выводимого ЛС незначительно и не имеет практического значения при оценке фармакокинетических параметров. Таким образом, концентрация ЛС в организме при стандартной величине вводимой дозы зависит как от характеристик макроорганизма (например, рН желудочного сока, изменения моторики и секреции ЖКТ, секреции жёлчи, кровоснабжения слизистой оболочки ЖКТ и гепатобилиарной системы, состояния органов экскреции), так и от свойств ЛС (например, липофильности, пресистемной элиминации, взаимодействия с адсорбирующими веществами). При нарушении режима дозирования или замедлении процессов биотрансформации и выведения возможно накопление (кумуляция) ЛС в организме. Таблица Мб. Выведение ЛС со слюной ЛС Парацетамол Антипирин Карбамазепин Кофеин Диазепам Дигоксин Изониазид Лидокаин Литий Фенацетин Фенобарбитал Новокаинамид Хинидин Стрептомицин Теофиллин Толбутамид Отношение концентрации в слюне к концентрации в крови 1,4 0,92 0,26 0,55 0,029 0,66 1,02 1,78 2,85 0,6 0,32 3,5 0,5 0,15 0,75 0,012  Клиническая фармакокинетика 25 Контрольные вопросы 1. Выберите правильное(ые) утверждение(я). а. Биодоступность — количество ЛС, поступающее в системный кровоток, выраженное в процентах от введённой дозы. б. Биодоступность определяется величиной адсорбции ЛС в ЖКТ и выраженностью эффекта первого прохождения через печень. в. Биодоступность определяют по формуле: F - AUC (в/м или внутрь)/AUC (в/в). г. Биодоступность ЛС при внутримышечном введении определяется степенью его всасывания и биотрансформации в организме. 2 Механизмы всасывания ЛС в кишечнике. а. Пассивная диффузия. б. Фильтрация. в. Активный транспорт. г. Облегчённый транспорт. д. Пиноцитоз. 3. Феномен первого прохождения ЛС через печени зависит от: а. кровоснабжения печени; б. связывания ЛС с белком; в. активности ферментов гепатоцитов; г. уровня экскреции ЛС; д. быстроты всасывания. 4. Образование активных метаболитов ЛС зависит от: A. места биотрансформации ЛС: а. печень, б. кишечник, в. лёгкие, г. почки; Б. химической структуры ЛС; B. физико-химических свойств ЛС: а. гидрофильности, б. липофильности, в. рН, г. молекулярной массы. 5 Препараты, влияющие на микросомальные ферменты печени: 1. Индукторы микросо- мальных ферментов печени; 2. Ингибиторы микросомальных ферментов печени. а. Пенициллин. б. Нитроглицерин. в. Фенобарбитал. г. Фуросемид. д. Бутадион. е. Кортизол. ж. Пропранолол. 37 Циметидин. .. > и. Левомицетин. к. Дифенин.  ;» i/\UbU I 6. Укажите комбинацию препаратов, приводящую к возникновению конкуренции за связывание с белком, что может обусловить опасное повышение содержания свободной фракции одного из препаратов в крови и появление симптомов его передозировки. | а. Дигоксин и сульфадиметоксин. б. Дигитоксин и спиронолактон. в. Строфантин и мисклерон. г. Неодикумарин и бутадион. 7. Для определения биоэквивалентности 2 препаратов нифедипина (коринфара и депин Е) следует: а. построить кривые концентрация-время для обоих препаратов и сравнить их AUC, б. определить значения общего клиренса обоих препаратов и сравнить их по этому показателю; в. определить степень связывания с белком обоих препаратов и сравнить их по этому показателю; г. определить объём распределения обоих препаратов и сравнить их по этому показателю. Задача Больная А. 68 лет поступила в стационар с жалобами на одышку, возникающую при небольшой физической нагрузке, сердцебиение, отёк ног, общую слабость. Считает себя больной в течение 6 лет, состояние прогрессивно ухудшается. В анамнезе: частые пневмонии, заболевание почек (точную продолжительность заболевания больная указать не может). При обследовании: дыхание жёсткое, сухие рассеянные пневмо- склеротические хрипы. ЧСС 100 в минуту, ритм правильный, АД 150/90 мм рт ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень на 2-3 см выступает из-под края рёберной дуги. Отёки голеней и стоп. При биохимическом исследовании крови: азот мочевины 40 мг% Больной назначен дигоксин 0,75 мг/сут. На 4-й день приёма у больной появились резкая слабость, тошнота, ощущение перебоев в работе сердца. На ЭКГ обнаружена политопная экстрасистол и я. Концентрация дигоксина в сыворотке крови 2,2 нг/мл. С чем связано повышение концентрации препарата в организме? а. Относительно высокая доза препарата. б. Уменьшение объёма распределения. в. Снижение фракции препарата, связанной с белками. г. Замедление выведения препарата из организма. д. Замедление процессов биотрансформации. е. Повышение всасывания препарата в ЖКТ. Правильные ответы: 1) а, б, в. 2) а-д. 3) а, в. 4) Б, В (а, б). 5) 1 — в, д; 2 — з, и. 6) г. 7) а. Задача, а, б, г.  Фармакодинамика лекарственных средств Клиническая фармакодинамика — раздел клинической фармакологии, изучающий изменение состояния определённых функций организма в ответ на воздействие ЛС. Фармакодинамика включает механизм развития, характер, силу и длительность фармакологических эффектов ЛС. ЛС, связываясь с клетками органов и тканей, модифицирует функции молекул-мишеней: рецепторов, эффекторов, ферментов, вторичных переносчиков, что в конечном итоге и приводит к усилению, ослаблению или стабилизации реакций организма. Химическая природа молекул-мишеней сложна и неоднородна; в большинстве своём это белковые молекулы, в их состав могут входить также нуклеиновые кислоты, ионы, липиды, нуклеотиды, гликозиды, цереброзиды. Они характеризуются определённым пространственным расположением различных функциональных групп. К молекулам-мишеням относят большое количество специфических рецепторов гормонов, нейромедиаторов и нейромодуляторов. Гормоны и нейромедиаторы взаимодействуют с 4 основными типами рецепторов, 3 из которых входят в состав цитоплазматической мембраны, а четвёртый представляет собой растворимые внутриклеточные рецепторы (например, для стероидных и тиреоидных гормонов). Рецепторы первого типа (80% всех рецепторов), например адрено-, л*-холинорецепторы, опио- идные рецепторы, сопряжены с G-белками. Лиганды этих рецепторов чаще всего гидрофильны. Взаимодействие со специфическими веществами происходит на наружной стороне цитоплазматической мембраны и приводит к активации G-белков, в свою очередь стимулирующих или инактивирующих различные эффекторные системы, например аденилатциклазную, гуани- латциклазную, инозитолфосфатную, ионные каналы. Рецепторы второго типа представляют собой тирозиновые протеинкиназы (например, рецепторы инсулина, эпидермального фактора роста и др.). Связывание лиганда внеклеточным доменом этих рецепторов приводит к активации протеинкиназного внутриклеточного домена, что выражается в фосфорилировании аминокислотных остатков тирозина в различных регуляторных белках. Рецепторы третьего типа — //-холинорецепторы, глициновые и другие рецепторы, представленные катионными или анионными каналами. Связывание лигандов с мембранными белками приводит к изменению проницаемости мембраны для различных ионов, т.е. к изменениям мембранного потенциала или внутриклеточной концентрации ионов. При химическом или физико-химическом взаимодействии ЛС с рецептором происходят изменения конформации определённых участков молекулы рецептора. Наиболее часто характер реакции, её сила, обратимость и продолжительность обусловлены свойствами связи ЛС с рецептором или другими видами молекул-мишеней. При назначении ЛС с целью временного воздействия на функциональные системы организма необходимо, чтобы связь с молекулой-мишенью была обратимой. Однако определить степень обратимости трудно, поскольку обычно характер взаимодействия сложен, в нём могут участвовать одновременно различные виды связей, что во многом определяется соответствием пространственной  28 Глава 2 структуры лиганда и расположения и подвижности функциональных групп в активном центре рецептора. Самые слабые связи между ЛС и молекулой-мишенью — ван-дер-ваальсовы. Они обусловлены дипольными взаимодействиями и наиболее часто определяют специфичность влияния веществ на реактивные системы. В большинстве случаев на начальных этапах фармакологической реакции между ЛС и. рецептором возникают обратимые ионные связи. Некоторые ЛС (например, алкилирующие соединения) образуют с биологическими субстратами прочные и необратимые ковалентные связи или же индуцируют формирование ковалентных связей внутри молекулы-мишени, действуя в качестве окислителей или восстановителей функциональных групп. Важное значение имеет образование координационных ковалентных связей, простой моделью которых считают стабильные хелатные комплексы (например, соединение унитиола с мышьяком). Количественная характеристика реакции на однократное воздействие ЛС определяется двумя параметрами: соотношением числа занятых ЛС рецепторов к их общему количеству и временем диссоциации комплекса ЛС со специфическим рецептором. Силу фармакологического ответа можно прогнозировать по кинетическому уравнению Михаэлиса- Ментен, согласно которому эффект пропорционален количеству рецепторов, взаимодействующих с ЛС, и характеру протекающих конформационных изменений. Правомерность этой теории чётко демонстрируется при проведении заместительной терапии: инсулинотерапии при сахарном диабете, назначении препаратов железа при железодефицитной анемии и т.д. Для некоторых препаратов увеличение дозы не вызывает нарастания выраженности дальнейшего эффекта, так как все молекулы мишени уже вовлечены во взаимодействие. Этим можно объяснить, например, тот факт, что увеличение дозы некоторых органических нитратов после наступления их основного фармакологического эффекта не приводит к его нарастанию, но побочное действие может развиться. Вполне естественно, что многообразие механизмов действия ЛС невозможно представить в виде нескольких процессов даже схематично. Эффективен только многофакторный анализ, учитывающий состояние системы в целом, локализацию молекул-мишеней, с которыми взаимодействуют ЛС, и их свойства. Сложность оценки взаимодействия заключается также и в том, что определённая молекула-мишень реагирует с несколькими ЛС, а последние в свою очередь — с различными функциональными молекулами-мишенями. Характер и сила взаимодействия ЛС и молекулы-мишени проявляется фармакологическим ответом, который наиболее часто обусловлен прямым действием препарата, реже — изменением функциональных характеристик сопряжённой системы и только в единичных случаях может быть рефлекторным. Основное действие ЛС — эффект лекарственного вещества, используемый в лечебных целях у данного пациента. Другие фармакологические эффекты рассматриваемого ЛС второстепенные. В тех случаях, когда они вызывают функциональное нарушение, их рассматривают как побочные действия. Один и тот же эффект в одном случае считают основным, а в другом — второстепенным [например, основной эффект атропина сульфата при брадикардии — увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС), а при язвенной болезни желудка"— снижение секреции пищеварительных желёз]. Оказываемое ЛС действие проявляется системно (генерализованно) или местно (локально). Локальные эффекты наблюдаются, например, при назначении мазей, присыпок. В большинстве случаев при проникновении ЛС в биологические жидкости организма проявляется его системное действие.  Фармакодинамика лекарственных средств 29 Способность многих ЛС при монотерапии воздействовать на различные уровни регуляции и процессы клеточного метаболизма одновременно в нескольких функциональных системах или органах объясняет полиморфизм (плейотропность) их фармакологического эффекта. С другой стороны, многообразие мишеней воздействия на всех уровнях регуляции позволяет объяснить одинаковый фармакологический эффект ЛС, имеющих различный механизм действия, например гипотензивное действие диуретиков, р-адреноблокаторов, вазодилататоров. Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса обозначают термином "аффинитет". Благодаря хаотическому движению молекул ЛС оказывается вблизи определённого участка рецептора и при высоком аффинитете вызывает эффект даже при низкой концентрации. При увеличении концентрации молекулы вступают в реакцию с активными центрами других рецепторов, к которым ЛС имеет меньший аффинитет — возрастает количество фармакологических эффектов, исчезает избирательность (селективность) действия. Например, р,-адреноблокаторы в небольших дозах блокируют только pj-адренорецепторы, однако при увеличении дозы действуют на все р-адренорецепторы. В связи с этим при увеличении дозы наряду с некоторым усилением клинического эффекта ЛС всегда значительно возрастают частота и количество побочных (нежелательных) реакций. При прогнозировании и оценке эффективности действия ЛС необходимо учитывать состояние молекул-мишеней как основной, так и сопряжённой систем. Нередко преобладание нежелательных (побочных) реакций над клиническим эффектом обусловлено нарушением физиологического баланса вследствие индивидуальных различий или характера заболевания. Более того, сами ЛС могут изменять количество активных молекул-мишеней, влияя на скорость их синтеза или разрушения или индуцируя различные модификации мишеней под действием внутриклеточных факторов, что приводит к изменениям аффинитета и определяет одну из форм лекарственного взаимодействия. Способность ЛС в результате взаимодействия с рецептором вызывать реакцию, соответствующую функциональной значимости этого рецептора, обозначают термином "внутренняя активность". ЛС, обладающие аффинитетом к рецептору и дополнительно внутренней активностью, известны как агонисты рецептора. ЛС, обладающие аффинитетом к рецептору и препятствующие взаимодействию с рецептором эндогенных и экзогенных агонистов, известны как антагонисты рецептора. ЛС, сочетающие свойства агониста и антагониста, обозначают термином "частичные (парциальные) агонисты". В тех случаях, когда превалирует блокирующий эффект ЛС, применяют термин "антагонист с собственной активностью". По фармакологическим эффектам все ЛС можно подразделить на оказывающие специфическое и неспецифическое действие. Препараты, оказывающие неспецифическое действие, вызывают широкий спектр фармакологических эффектов, влияя на различные биохимические системы. К этой группе ЛС относят в первую очередь витамины, глюкозу, аминокислоты, микроэлементы, растительные адаптогены (например, препараты женьшеня, элеутерококка). Эти препараты имеют широкие показания к применению в связи с отсутствием чётких границ, определяющих их основной фармакологический эффект. Если ЛС влияет как агонист или антагонист на рецепторный аппарат определённых систем, его действие рассматривается как специфическое. К этой группе ЛС относят антагонисты и агонисты а- и р-адренорецепторов, м- и н-холинорецепторов и т.д. Влияние данных препаратов на рецепторы проявляется независимо от тканевого расположения последних. Поэтому, несмотря на специфичность действия этих средств, фармакологическое действие  30 Глава 2 будет разнообразным. Так, ацетилхолин вызывает сокращение гладких мышц бронхов, ЖКТ, увеличивает секрецию слюнных желёз, атропин оказывает противоположное действие. Широкий спектр фармакологических эффектов вызывают, например, стимуляторы и блокаторы а- или р-адренорецепторов, расположеных в различных органах и регулирующих многочисленные функции. Избирательность (селективность) действия проявляется в том случае, если ЛС изменяют активность одного из компонентов системы. Например, пропранолол блокирует все р- адренорецепторы. Атенолол — селективный антагонист р-адренорецепторов, так как блокирует только р,-адренорецепторы сердца и не влияет в небольших дозах на Р2-адренорецепторы бронхов. Сальбутамол — специфический агонист р2-адренорецепторов, влияет на Р2-адреноре- цепторы бронхов и лишь незначительно на р,-адренорецепторы сердца. Избирательность препарата обусловлена способностью накапливаться в эффекторной ткани (что определяется физико-химическими свойствами препарата) и/или сродством к молекуле-мишени. Фармакологический эффект наступает быстрее и более выражен, если большая часть рецепторов взаимодействует с ЛС. Это происходит только при высоком аффинитете ЛС, молекула которого может иметь структуру, сходную с естественным агонистом. Активность агони- ста в большинстве случаев пропорциональна скорости образования и диссоциации комплекса с рецептором. При повторном введении ЛС достаточно часто возникает ситуация, когда не все рецепторы освободились от предыдущей дозы или произошло истощение количества медиатора, поэтому повторный эффект бывает слабее первого. Подобное состояние обозначают термином "тахифилаксия". Таким образом, при введении ЛС возможны следующие реакции: ожидаемая фармакологическая реакция, гиперреактивность (повышенная чувствительность организма к вводимому ЛС), толерантность (снижение чувствительности к применяемому ЛС), идиосинкразия (индивидуальная повышенная чувствительность к данному ЛС), тахифилаксия (быстро развившаяся толерантность). После введения препарата выделяют латентный период действия, период максимального действия, период удержания эффекта и период последействия. Длительность латентного периода ЛС определяет его выбор, особенно при ургентных ситуациях; в одних случаях латентный период равен секундам (сублингвальная форма нитроглицерина), в других — дням и неделям (верошпирон, кризанол). Длительность латентного периода в одних случаях обусловлена постоянным накоплением препарата (например, резохина, делагила) в месте его воздействия, в других зависит от опосредованного (косвенного, непрямого) действия (например, гипотензивный эффект р-адреноблокаторов). Период удержания эффекта — объективный фактор, определяющий кратность назначения и длительность приёма ЛС. Необходимо также отметить, что быстрота наступления эффекта, его сила и продолжительность зависят от нескольких факторов. Имеют значение скорость введения и количество ЛС, вступившего во взаимодействие с рецептором, например внутривенное струйное введение 40 мг фуросемида вызывает более быстрый и выраженный диуретический эффект, чем введение 20 мг также в/в или приём 40 мг внутрь. Важную роль играют состояние функциональных систем, скорость и последовательность включения звеньев реакций, определяющих желаемый эффект. При сохранной функциональной системе время наступления фармакологического ответа на адекватное воздействие на неё будет количественно и качественно постоянным. При чрезмерном или недостаточном воздей-  Фармокодиномика лекарственных средств 31 ствии возможно развитие побочных действий; подобная же реакция может отмечаться при органических изменениях в системе. Так, при сильном болевом синдроме, сопровождающемся снижением АД, нарушаются как всасывание ЛС, принимаемых внутрь, так и реакции функциональных систем. Функциональное состояние основных систем зависит и от возраста пациента. Не меньшее значение имеет взаимодействие применяемых ЛС. В одних случаях происходит усиление эффекта, в других — ослабление. Например, глюкокортикоиды восстанавливают чувствительность а- и р-адренорецепторов к их агонистам. Циметидин замедляет биотрансформацию в печени теофиллина, анаприлина и других ЛС, повышает их концентрацию в крови и усиливает клинический эффект. Фенобарбитал оказывает противоположное действие. Важно также, что некоторые ЛС эффективны лишь при наличии патологических изменений, например ненаркотические анальгетики снижают только повышенную температуру тела, антидепрессанты оказывают специфическое действие лишь при депрессии и т.д.  Контрольные вопросы 1. Какое определение фармакодинамики ЛС верно? а. Изменение определённых функций организма в ответ на взаимодействие ЛС с различными звеньями основных биологических процессов. б. Процесс, отражающий движение ЛС в организме (всасывание, распределение, метабо- - лизм, выведение). 2. Существует ли в организме лекарственная мншень? а. Да. б. Нет. 3. Результатом действия ЛС на организм считают: а. развитие новых реакций; б. коррекцию процессов, свойственных данному органу или системе. 4. Для каждого из указанных понятии (А-В) выберите верное определение (а-в). A. Антагонисты рецептора. Б. Агонисты рецептора. B. Антагонисты с собственной активностью. а. ЛС обладают аффинитетом к рецептору и способны в результате взаимодействия с ним вызывать реакцию, аналогичную таковой при воздействии медиатором. б. ЛС препятствуют взаимодействию рецептора с эндогенными и экзогенными агониста- ми. в. ЛС, сочетающие свойства агониста и антагониста, с превалирующим блокирующим воздействием на рецептор. Правильные ответы: 1) а. 2) а. 3) б. 4) А — б, Б — а, В — в.  Взаимосвязь меэкду фармакодинамикой и фармакокинетикой Фармакологический эффект ЛС зависит в первую очередь от его дозы: чем она выше, тем эффект более выражен (до определённого предела). Однако зависимость может не быть прямо пропорциональной, и не всегда повышение дозы приводит к однозначным эффектам, поскольку непосредственное воздействие на чувствительные к препарату рецепторы оказывает только часть ЛС, достигшая молекул-мишеней. Это объясняет тесную связь между фармакодинамикой ЛС и их фармакокинетикой. Понять механизм возникновения различий в степени и характере терапевтического эффекта и тем более его отсутствие, активно влиять на него, стремясь к индивидуализации и оптимизации фармакотерапии, невозможно без рассмотрения вопросов взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики. Рассмотрим простейшие транспортные пути ЛС в организме. При внутривенном введении фаза всасывания отсутствует, поэтому количественная выраженность первичного эффекта определяется концентрацией ЛС в области рецепторов. Если орган (органы), содержащий чувствительные рецепторы, имеет хорошее кровоснабжение, поступление ЛС к месту его действия происходит достаточно быстро и концентрация ЛС в этой области будет пропорциональна его концентрации в крови. Однако многие ЛС достигают места воздействия медленнее, поэтому их концентрация в области рецептора не связана прямой зависимостью с содержанием ЛС в крови в начале и середине фазы распределения. Постепенно это соотношение меняется, и к концу фазы распределения достигается равновесие концентрации ЛС в плазме крови и месте локализации его действия. Считают, что при достижении равновесной концентрации ЛС в плазме крови создаются оптимальные условия для развития фармакологического эффекта. Связь между дозой и эффектом ЛС определена единством фармакокинетических и фармакодинамических процессов. Концентрация ЛС в плазме крови зависит от введённой дозы и определяется фармакокинетикой (всасыванием, биотрансформацией, экскрецией), а последовательность биологических реакций характеризует фармакодинамику ЛС. При прогрессирующем увеличении концентрации ЛС в крови выраженность вызванного им эффекта постепенно приближается к максимальной. Учитывая, что не всегда возможно достижение максимального эффекта, целесообразно проводить корреляционный анализ в период, когда существует прямая зависимость между концентрацией и выраженностью эффекта (от 20 до 80% максимального эффекта). Величину концентрации ЛС в крови, вызывающую эффект, равный 50% от максимального (ЕС50), в клинической фармакологии обозначают как минимальная терапевтическая концентрация ЛС. Интервал концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочных действий известен как терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтическое окно). Отношение верхней границы терапевтического диапазона к его нижней границе — терапевтическая широта ЛС, проме-  34 Глава 3 жуточное значение терапевтического диапазона — средняя терапевтическая концентрация. Чем выше эти величины, тем реже развиваются побочные действия, тем больше у врача возможностей назначения различных доз ЛС (например, фуросемида, бензилпенициллина). К критериям безопасности применения ЛС относят также терапевтический индекс, отражающий отношение средней летальной дозы к средней терапевтической (LD50/ED50). Чем он выше, тем безопаснее ЛС. После однократного приёма концентрация ЛС в крови нарастает, достигает максимума, затем снижается. Терапевтический эффект развивается, когда концентрация ЛС в крови достигает терапевтического диапазона и сохраняется, пока она не уменьшится ниже минимальной терапевтической. Таким образом, чем дольше концентрация поддерживается в пределах терапевтического диапазона, тем продолжительнее фармакологический эффект. Простейший способ продления действия ЛС — увеличение дозы, однако возможности этого метода ограничены, так , как если концентрация ЛС превысит верхнюю границу терапевтического диапазона, могут развиться побочные действия. Выраженность первичного эффекта определяется также состоянием рецепторов, чувствительных к ЛС. При хорошем кровоснабжении органа-мишени и достаточно быстром поступлении ЛС из плазмы концентрация ЛС в области рецепторов (следовательно, и выраженность эффекта) пропорциональна его концентрации в крови. В свою очередь концентрация ЛС в крови, как правило, пропорциональна введённой дозе. В некоторых случаях индивидуальные различия в чувствительности к ЛС, например к р-адреноблокаторам, настолько велики, что средние значения границ терапевтического диапазона не имеют большого значения для индивидуального подбора режима дозирования. Для некоторых ЛС индивидуальные границы сравнительно мало отличаются от усреднённых, что позволяет назначать средние терапевтические дозы. Другой фактор, нередко осложняющий подбор доз для установления терапевтического диапазона, — образование активных метаболитов. В таких случаях необходимо дополнительно определять в плазме крови их концентрации. В тех ситуациях, когда активность метаболита равна таковой у исходного ЛС, достаточно суммировать их концентрации. Однако эффекты метаболитов нередко отличаются от эффектов исходного препарата, что осложняет проблему оценки границ терапевтического диапазона. Знание границ терапевтического диапазона и фармакокинетических параметров ЛС даёт возможность рассчитать режим дозирования, обеспечивающий поддержание средней концентрации ЛС в пределах терапевтического диапазона. Проблема индивидуализации терапии сводится при этом к расчёту режима дозирования в соответствии со значениями фармакокинетических параметров ЛС у конкретных пациентов. Например, если у больного общий клиренс препарата по каким-то причинам значительно ниже, чем средние значения в общей популяции, ему следует назначить более низкую поддерживающую дозу во избежание кумуляции и развития побочных действий препарата. Если 7j/2 существенно короче, чем у пациентов из общей популяции, для эффективности терапии следует назначать препарат через меньший интервал времени, так как иначе эффективная концентрация ЛС не будет достигнута. Если у больного нарушены функции почек и необходим лекарственный препарат, выводимый с мочой в основном в неизменённом виде, назначение его в терапевтической дозе может привести к развитию токсического действия. Поэтому следует уменьшить дозу до установления равновесной концентрации ЛС в крови, равной таковой у больного с нормальными функциями почек. Дозу ЛС больному определяют с помощью клиренса креатинина по формуле: Доза ЛС = Терапевтическая доза ЛС х Клиренс креатинина у больного  Взаимосвязь меЖду фармакодинамикой и фармококинетикой 35 Клиренс креатинина определяют по формуле: „ 160 - Возраст(годы) Клиренс креатинина = — ^ *—*L-Li—бтт 22хКреатинин сыворотки (мг/о) При заболеваниях печени корригируют дозу ЛС, подвергающегося биотрансформации в печени. Необходимо учитывать, что общий клиренс ЛС при циррозе печени или гепатите может уменьшаться или увеличиваться. Однако степень изменений невозможно рассчитать или предсказать по результатам обычных функциональных проб. Установлено, что при значительном снижении печёночного кровотока клиренс ЛС уменьшается. Поэтому косвенное определение печёночного кровотока позволяет предположить возможный характер изменения печёночного клиренса ЛС. Однако наиболее достоверны оценка клинического эффекта ЛС и определение его концентрации в плазме крови. При остром и хроническом нарушении кровообращения снижаются перфузия тканей, кровоток в печени и почках, что приводит к снижению общего клиренса ЛС и накоплению его в организме. В то же время концентрация ЛС в крови в первые дни приёма остаётся невысокой, но постепенно она увеличивается и может достичь токсических значений. Известно, что функциональное состояние многих рецепторов вследствие гипоксии изменено, поэтому развитие фармакологических эффектов может быть непрогнозируемым. Особое внимание необходимо уделить вопросу фармакотерапии при болевых реакциях. Учитывая, что всасывание лекарственного препарата при боли уменьшено и увеличен объём венозной крови во внутренних органах, поступление ЛС в системное кровообращение при пероральном назначении снижено и, следовательно, эффект назначенной дозы может быть незначительным. При заболеваниях, которые сопровождает гипоальбуминемия, связывание ЛС, особенно имеющих кислые и нейтральные значения рН, снижено, а концентрация свободной фракции повышена, поэтому возрастает риск токсического действия. В связи с этим дозу ЛС, связывающихся с белком в плазме крови на 85% и более, при гипоальбуминемии следует уменьшить. На практике для оценки терапевтического диапазона применяют значения равновесной концентрации, при регулярном приёме ЛС она устанавливается через промежуток времени, равный 5-7 7j/2. Её определяют утром натощак после последнего приёма ЛС через 8, 12, 24 ч (в зависимости от кратности назначения). Полученные результаты сопоставляют с данными, характерными для здоровых лиц (табл. 3-1). Регулярный контроль за равновесной концентрацией известен как лекарственный мониторинг. При значительном отклонении равновесной концентрации от ожидаемого терапевтического диапазона необходима коррекция дозы препарата. Доза ЛС, позволяющая установить постоянную адекватную величину равновесной концентрации, — поддерживающая доза. Применение лекарственного мониторинга особенно необходимо при назначении ЛС с узким терапевтическим диапазоном, так как небольшие нарушения дозы, изменения фармако- кинетики могут вызвать как повышение, так и снижение содержания ЛС в организме пациента. Поэтому при длительном применении ЛС этой группы необходимо регулярно следить за равновесной концентрацией, особенно в случае отсутствия или чрезмерно выраженного эффекта. Например, у больного бронхиальной астмой при приёме пролонгированной формы тео- филлина в дозе 0,6 г/сут участились приступы бронхоспазма. Возникла необходимость решить вопрос об увеличении дозы препарата или его замене другим, более эффективным ЛС. При определении концентрации теофиллина в плазме крови оказалось, что она равна 17 мкг/ мл, т.е. находится на верхней границе терапевтического диапазона, поэтому в данном случае теофиллин нужно отменить.  ЛС с узким терапевтическим диапазоном — противосудорожные средства, аминоглико- зиды, дигоксин и дигитоксин, теофиллин, циклоспорин, метотрексат, многие противоаритми- ческие средства. Таким образом, задача фармакокинетики и фармакодинамики — дать обоснованные рекомендации по режиму назначения препаратов (поддерживающим дозам и кратности приёма), способному обеспечить быстрое достижение и длительное поддержание концентрации ЛС в пределах терапевтического диапазона. Таблица 3-1. Терапевтический диапазон ЛС ЛС I Терапевтический диапазон Дигитоксин Дигоксин Дизопирамид (ритмилен) Лидокаин Мексилетин (мекситил) Хинидин Сердечно-сосудистые средства 10-20 нг/мл 0,8-2 нг/мл 3-6 мкг/мл 2-7 мкг/мл 0,8-2 мкг/мл 3-6 мкг/мл Средства, действующие на ЦНС Амитриптилин (триптизол) Галоперидол Диазепам (седуксен) Имипрамин (имизин) Клоназепам Метадон Нортриптилин Оксазепам (тазепам) Сиднокарб Хлордиазепоксид (элениум) Хлорпромазин (аминазин) Карбамазепин Фенитоин (дифенин) Фенобарбитал Этосуксимид Противосуд 100-250 нг/мл 20-250 нг/мл 10-100 нг/мл 100-250 нг/мл 30-60 нг/мл 100-400 нг/мл 50-150 нг/мл 1-2 мкг/мл 100-400 нг/мл 1-3 мкг/мл 50-300 нг/мл орожные средства 5-10 мкг/мл 10-20 мкг/мл 10-40 мкг/мл 40-80 мкг/мл Ацетаминофен (парацетамол) Вальпроат натрия Варфарин Индометацин Теофиллин Толбутамид Другие средства 1-10 мкг/мл 50-100 мкг/мл 1-10 мкг/мл 0,5-3 мкг/мл 5-20 мкг/мл 50-100 мкг/мл  Взаимосвязь меЖду фармакодинамикой и фармакокинетикой 37 Контрольные вопросы 1. Дайте правильное определение: A. терапевтического диапазона ЛС; Б- ЕС,,; B. средней терапевтической концентрации; Г. терапевтической широты. а. Отношение верхней границы терапевтического диапазона к его нижнему уровню. б. Средние значения терапевтического диапазона. в. Величина концентрации ЛС, вызывающая фармакологический эффект, равный 50% от максимального. г. Интервал концентраций ЛС в крови от минимальной терапевтической до вызывающей первые признаки побочных действий. 2. Выберите ЛС с узким терапевтическим диапазоном. а. Пенициллины. б. Противосудорожные средства. в. Антиаритмические средства. г. Дигоксин. д. Метотрексат. е. Теофиллин. ж. Циклоспорин. з. Макролиды. 3. Укажите для каждого препарата (А-Ж) условие (а-д), требующее изменения режима дозирования. A. Гентамицин. Б. Доксициклин. B. Цефалоридин. Г. Дигитоксин. Д. Нифедипин. Е. Тетрациклин. Ж. Нитросорбид. а. При нарушении функций почек необходимо снижение разовой дозы и/или кратности введения. б. При нарушении функций печени необходима коррекция режима дозирования. в. При нарушении функций печени и почек необходимо изменение режима дозирования.  4. Выбор режима дозирования зависит от: а. Т,/2; б. объёма распределения; в. биодоступности; г. общего клиренса. Правильные ответы: 1) А — г, Б — в, В — б, Г — а. 2) б, в, г, д, е, ж. 3) А — а, Б — б, В — а> г - б, Д - б, Е - в, Ж — б. 4) а, в, г.  Побочные действия лекарственных средств Согласно определению ВОЗ, к побочным действиям ЛС относят любую реакцию на ЛС, вредную и нежелательную для организма, возникающую при его назначении для лечения, диагностики и профилактики заболеваний. Считают, что побочные реакции развиваются у 4-29% больных, применяющих различные лекарственные препараты. Частота возникновения побочных реакций зависит в первую очередь от индивидуальных особенностей, пола, возраста больного, тяжести основного и сопутствующего заболевания, фармакодинамики и фармакокинетики, дозы, длительности применения, путей введения ЛС, лекарственного взаимодействия. Побочные эффекты — причина обращения к врачу 2-3% больных, 3% нуждаются в оказании помощи в условиях отделения интенсивной терапии. Чаще всего причины госпитализации — побочные реакции на сердечные гликозиды, ацетилсалициловую кислоту, глюкокор- тикоиды, мочегонные, гипотензивные средства и непрямые антикоагулянты. Побочные эффекты наблюдаются у 10-20% госпитализированных больных, у 3-12% из них вследствие побочных действий удлиняется срок госпитализации. Побочные эффекты — причина смерти приблизительно 0,27% стационарных больных. При внутривенном введении ЛС у тяжелобольных этот показатель может превышать 1,5%. В большинстве случаев побочные эффекты у стационарных больных обусловлены применением сердечных гликозидов, антибиотиков, диуретических средств, препаратов калия, анальгетиков, транквилизаторов, противодиабетических средств. Чаще всего побочные эффекты



Источник: ru.b-ok.cc


Добавить комментарий