Клиническая эндокринология скворцов в в

Клиническая эндокринология скворцов в в

Обложка книги Клиническая эндокринология Скворцов В.В., Тумаренко А.В.

В учебнике на современном уровне освещены основные вопросы этиологии, патогенеза, симптоматологии, диагностики и дифференциальной диагностики, принципы лечения и профилактики часто встречающихся эндокринных заболеваний. Имеются приложения, клинические задачи и тестовые задания для самоконтроля усвоения пройденного материала, диагностические и лечебные алгоритмы. Для студентов 4–6 курсов лечебного факультета медицинских вузов, врачей-интернов, клинических ординаторов, молодых врачей-терапевтов и врачей общей практики, может быть полезно врачам смежных специальностей.

Год: 2015

Издательство: Издательство «СпецЛит»

Язык: russian

Страниц: 192

ISBN 13: 978-5-299-00621-6

File: PDF, 2.48 MB

Читать онлайн

 

1

Клиническая эндокринология скворцов в в

2

Клиническая эндокринология скворцов в в

В. В. Скворцов, А. В. Тумаренко  Клиническая эндокринология Краткий курс Учебно-методическое пособие для студентов 4–6 курсов лечебного факультета, врачей-интернов, ординаторов, врачей-терапевтов, эндокринологов, семейных врачей  Санкт-Петербург СпецЛит 2015  УДК 616.441-008.6: 616.379-008.64:616.136.6 (07) C42 Рецензенты: А. В. Древаль — заведующий кафедрой клинической эндокринологии ФУВ МОНИКИ, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения терапевтической эндокринологии МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, главный эндокринолог Московской области; А. С. Аметов — заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии РМАПО, доктор медицинских наук, профессор  Скворцов В. В., Тумаренко А. В. C42 Клиническая эндокринология : краткий курс : учебно-методическое пособие / В. В. Скворцов, А. В. Тумаренко. — Санкт-Петербург : СпецЛит, 2015. — 192 с. ISBN 978-5-299-00621-6 В учебнике на современном уровне освещены основные вопросы этиологии, патогенеза, симптоматологии, диагностики и дифференциальной диагностики, принципы лечения и профилактики часто встречающихся эндокринных заболеваний. Имеются приложения, клинические задачи и тестовые задания для самоконтроля усвоения пройденного материала, диагностические и лечебные алгоритмы. Для студентов 4–6 курсов лечебного факультета медицинских вузов, врачей-интернов, клинических ординаторов, молодых врачей-терапевтов и врачей общей практики, может быть полезно врачам смежных специальностей. УДК 616.441-008.6: 616.379-008.64:616.136.6 (07)  ISBN 978-5-299-00621-6  © ООО «Издательство „СпецЛит”», 2014  Содержание Сокращения ........................................................5 Введение ............................................................7 Проблемы йодного дефицита.............................. 10 Фосфорно-кальциевый обмен и нарушение функции паращитовидных желез ....................... 15 Заболевания щитовидной железы....................... 50 Тестовый контроль № 1 (заболевания щитовидной железы) ..................... 66 Клинические задачи по теме «Заболевания щитовидной железы» ................... 69 Сахарный диабет .............................................. 72 Тестовый контроль № 2 (сахарный диабет) ........ 133 Клинические задачи по теме «Сахарный диабет» ......................................... 136 Болезнь Аддисона (надпочечниковая недостаточность, бронзовая болезнь) ............... 138 3  Клиническая эндокринология  Феохромоцитома ..............................................151 Тестовый контроль № 3 (надпочечниковая недостаточность) ................ 159 Клинические задачи по теме «Надпочечниковая недостаточность» ................162 Ответы на тестовые контроли и задачи ............. 164 Приложения ....................................................170  4  Сокращения АКТГ АТФ ВОЗ ГСД ГИП ГПП ГПТ ГСД ДТЗ ИБС ИКД ИПД КТ ОБ ОК ОЦ ОЩЖ ПТГ ПЩЖ СД СТГ  — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — —  адренокортикотропный гормон аденозинтрифосфат всемирная организация здравоохранения гестационный сахарный диабет глюкозозависимый инсулинотропный полипептид глюкагоноподобный пептид гиперпаратиреоз гестационный сахарный диабет диффузный токсический зоб ишемическая болезнь сердца инсулин короткого действия инсулин продленного действия кальцитонин остеобласт остеокласт остеоцит околощитовидные железы паратгормон паращитовидные железы сахарный диабет соматотропный гормон  5  Клиническая эндокринология  Т3 Т4 ТТГ УЗИ ФСГ ФХЦ ХЕ ХНН цАМФ ЭКГ ЭОП  — — — — — — — — — — —  трийодтиронин тироксин тиреотропный гормон ультразвуковое исследование фолликулстимулирующий гормон феохромоцитома «хлебные единицы» хроническая надпочечниковая недостаточность циклический аденозинмонофосфат электрокардиограмма эндокринная офтальмопатия  6  Введение Проблема эндокринных заболеваний приобретает в мире все большее значение. Так, в отношении сахарного диабета (СД) речь идет о «неинфекционной эпидемии» (ВОЗ). Количество больных, особенно со вторым типом СД, удваивается с пугающей быстротой, практически каждые 7 лет. Большой проблемой остается эндемический зоб, особенно в развивающихся странах, где не йодируют пищу, а также врожденный гипотиреоз, приводящий детей к снижению интеллекта, идиотии. Эндокринное заболевание может проявляться недостатком синтеза, гиперсекрецией гормонов или резистентностью периферических рецепторов к их действию, причем это может носить характер и полиэндокринопатии. Эндокринология отличается от других специальностей тем, что эндокринные болезни поражают организм как целое, одновременно большинство органов и систем. На ранних стадиях большинство эндокринных заболеваний не имеют патогномоничных признаков. Например, трудно распознать начальные проявления диффузного токсического зоба (ДТЗ) и акромегалии. Диагностика в эндокринологии в большей степени зависит не от установления совокупности симптомов, а от исследования гормонального статуса пациента, поскольку даже характерный клини-  7  Клиническая эндокринология  ческий синдром без гормонального подтверждения не дает уверенности в диагнозе. Обследование эндокринного пациента включает в себя определение концентрации периферических гормонов и тропных гормонов гипофиза, экскреции их или метаболитов с мочой, изучение количества рецепторов в тканях, а также сочетание этих тестов. Повышение возможностей визуализирующих методов (УЗИ, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография) обеспечивает верификацию эндокринной патологии. Так, аденомы гипофиза, опухоли надпочечников и яичек часто диагностируют с помощью данных методов, а также дифференцируют от злокачественных новообразований. Данное пособие задумано как краткое руководство для студентов-медиков, эндокринологов, терапевтов и врачей общей практики, поэтому основное внимание уделено часто встречающимся эндокринным заболеваниям. В сжатом виде приведены особенности их этиологии и патогенеза, более подробно охарактеризованы диагностические и лечебные подходы. В книге идет речь о заболеваниях щитовидной железы (способы оценки функции щитовидной железы, гипотиреоз, гипертиреоз). Подробно рассмотрена одна из важнейших проблем современной медицины — СД. Приведены отличия инсулинозависимого и инсулинонезависимого СД (СД 1-го и СД 2-го типа). Главная задача этого раздела — сформировать у врача четкие представления о диагностике и лечении СД и его осложнений. Эти представления необходимы не только эндокринологам, но и терапевтам, врачам общей практики, также ответственным за помощь больным диабетом. Имеются разделы, касающиеся острых осложнений СД — диабетического кетоацидоза и гиперосмолярной комы, а также хронической полинейропатии, ретинопатии, нефропатии. Дано описание болезней надпочечников (в основном гипокортицизма, болезни Аддисона). Данная книга — результат труда опытных врачей, преподавателей с ученой степенью, в течение более чем 5 лет занимающихся ведением и консультированием пациентов с эндокринной пато-  8  Введение  логией и объединивших свои усилия для улучшения методических подходов к диагностике и лечению эндокринных заболеваний. Хотелось бы надеяться, что пособие будет полезно эндокринологам, терапевтам и врачам общей практики, а также врачам смежных специальностей, часто сталкивающимся с диабетом, болезнями щитовидной железы и проблемами заболеваний надпочечников. Многочисленные приложения, клинические задачи и тесты позволят лучше ориентироваться в практической работе, ежедневном ведении эндокринных больных.  9  Проблемы йодного дефицита Йод открыт в 1811 г. Основным резервуаром йода для биосферы служит Мировой океан. Из океана соединения йода, растворенные в каплях морской воды, попадают в атмосферу и переносятся ветром на континент, легко адсорбируются органическими веществами почвы. Йод из почвы легко переходит в подземные воды. Йод — микроэлемент, необходимый для нормального развития животных и человека. В приморских областях количество йода в 1 м3 воздуха достигает 50 мкг, в континентальных и горных — менее 1 мкг. Концентрация йода в морских водорослях достигает 1 %, в морских губках — до 8,5 % В животный организм йод поступает с пищей, водой, воздухом. В организме человека накапливается от 20 до 50 мг йода, в том числе в мышцах — около 10–25 мг, в щитовидной железе — 6–15 мг. Выделяется йод из организма через почки (до 80 %), молочные, слюнные и потовые железы, частично с желчью. Суточная потребность в йоде у человека составляет 3 мкг на 1 кг массы тела, возрастает при беременности, усиленном росте, охлаждении. Дефицит йода наблюдается во многих регионах мира. По данным ВОЗ, более 1,5 млрд жителей Земли живут в условиях йодного дефицита.  10  Проблемы йодного дефицита  Проявления йодного дефицита В местностях с выраженным дефицитом йода значительно повышена перинатальная смертность, мертворождение и частота врожденных пороков развития. Ликвидация йодного дефицита приводит к снижению патологии. Наиболее тяжелое последствие йодного дефицита — врожденный неврологический кретинизм. Это специфический, типичный только для йодного дефицита кретинизм, проявляющийся глухонемотой, спастической диплегией, косоглазием. При микседематозном кретинизме этих симптомов не бывает. Чем обусловлен врожденный неврологический кретинизм, до конца не выяснено. Но, если беременным женщинам с выраженным йодным дефицитом назначить препараты йода до 3-го месяца беременности, неврологический кретинизм у ребенка не развивается. Назначение препаратов йода или гормонов щитовидной железы после 3-го месяца внутриутробного развития не предотвращает развитие неврологического кретинизма (табл. 1). Также этот кретинизм не поддается терапии тиреоидными гормонами, как бы рано их не назначали. Другая разновидность кретинизма — микседематозный — может быть обусловлена врожденным гипотиреозом. Этот кретинизм можно предотвратить ранним назначением L-тироксина.  Таблица 1. Проявления йодного дефицита в различные периоды жизни Плод  Аборты, мертворождения Врожденные аномалии Повышенная перинатальная смертность  Новорожденные  Неонатальный зоб и гипотиреоз, задержка физического развития Неврологический кретинизм Микседематозный кретинизм Зоб, ювенильный гипотиреоз, задержка физического развития  Взрослые  Зоб и его осложнения, гипотиреоз, нарушение интеллекта  11  Клиническая эндокринология  Оценка тяжести йодного дефицита Оценка тяжести йодного дефицита проводится по двум основным критериям: частота встречаемости зоба (табл. 2) и показатели экскреции йода с мочой (табл. 3).  Таблица 2. Эпидемиологические критерии тяжести йодного дефицита по частоте выявления зоба в популяции Йодный дефицит  Частота зоба (%)  Дефицита нет Легкий дефицит Дефицит средней тяжести Тяжелый дефицит  <5 5–19,9 20–29,9 > 30  Таблица 3. Оценка тяжести йодного дефицита по содержанию йода в моче Медиана концентрации йода в моче (мкг/л) 100–200 50–99 20–49 < 20  Выраженность йодного дефицита Нормальный уровень потребления йода Легкий дефицит Дефицит средней тяжести Тяжелый дефицит  Необходимо отметить, что использование показателя экскреции йода с мочой обязательно для определения йодного дефицита. Для оценки размеров зоба в эпидемиологических исследованиях используется классификация ВОЗ (2001 г.; табл. 4).  Таблица 4. Классификация размеров зоба по ВОЗ (2001 г.) Степень  Характеристика  0  Зоба нет (объем каждой доли не превышает объем дистальной фаланги большого пальца руки обследуемого)  1  Железа пальпируется, но не видна при нормальном положении шеи (отсутствует видимое увеличение щитовидной железы)  2  Зоб четко виден при нормальном положении шеи  12  Проблемы йодного дефицита  На первый взгляд классификация ВОЗ более проста. Однако в клинической практике сравнение с фалангой не всегда объективно. Представляется, что 2-я степень по ВОЗ — это все большие зобы по классификации Николаева (III, IV, V степень). При начальных степенях (1-я степень по ВОЗ) лучше определять объем щитовидной железы с помощью УЗИ. Показатель частоты выявления зоба в популяции, в отличие от показателей экскреции йода с мочой, получают непрямым методом. Этот показатель может отражать прежнюю, а не существующую в данный момент обеспеченность населения йодом. Важно помнить, что уменьшение заболеваемости зобом происходит как минимум через 2–3 года после введения йодной профилактики. По данным ЭНЦ РАМН (Эндокринологический научный центр Российской Академии медицинских наук), проводившего исследования в Якутии, Калужской, Московской, Тюменской и других областях, в России в последние годы значительно возросла частота эпидемического зоба и составляет от 17 до 60 %. Опасность хронического йодного дефицита в том, что он приводит к гипотиреозу и снижению интеллекта. Если не принять меры к ликвидации йодного дефицита, он может стать угрозой снижения интеллектуального потенциала нации. Мировое сообщество поставило цель ликвидировать йододефицитные заболевания на Земле.  Профилактика йодного дефицита Эндемический зоб уже был практически полностью ликвидирован на территории Российской Федерации в 1950–1970-х гг., однако вновь стал большой проблемой после прекращения профилактических мероприятий. Профилактика йодного дефицита может быть массовой, групповой и индивидуальной. Наиболее эффективная и менее дорогостоящая — массовая профилактика путем йодирования поваренной соли. Основная стратегия ликвидации йодного дефицита в Российской Федерации это всеобщее йодирование соли, согласно которой  13  Клиническая эндокринология  практически вся соль для потребления человеком (т. е. продающаяся в магазинах в расфасованном виде и используемая в пищевой промышленности) должна быть йодирована. Йодированную соль необходимо также добавлять в корм сельскохозяйственных животных (если они не получают йода в составе специальных кормовых добавок). Преимущества использования йодированной соли для массовой профилактики йододефицитных заболеваний: 1. Соль потребляется практически всеми людьми примерно в одинаковом количестве в течение всего года. 2. Это дешевый продукт, который доступен всем слоям населения. 3. Йодированную соль невозможно передозировать. Как показала мировая практика, альтернативы йодированной соли для национальной программы йодной профилактики нет. Всеобщее йодирование соли рекомендовано ВОЗ, Министерством здравоохранения РФ и Российской академией медицинских наук в качестве универсального, высокоэкономичного, базового метода йодной профилактики. Индивидуальную и групповую профилактику можно проводить препаратом «Калия Йодид 200» ежедневно. Женщины в течение всей беременности проводят профилактику либо «Калия Йодидом 200», либо поливитаминами, содержащими препараты йода. В исследованиях Т.В. Коваленко убедительно показано, что у детей, рожденных матерями с эутиреоидным зобом, чаще встречается транзиторный гипотиреоз в раннем постнатальном периоде. Эти дети имеют снижение индекса интеллектуального развития в первые 5 лет развития по сравнению с детьми без неонатального транзиторного гипотиреоза. При выявлении зоба 2-й степени ВОЗ рекомендует назначить сочетанную терапию препаратами йода и L-тироксина, или в течение нескольких месяцев пролечить L-тироксином в дозе 25–50–100 мкг (в дошкольном, младшем и старшем школьном возрасте соответственно) до уменьшения размеров щитовидной железы.  14  Фосфорно-кальциевый обмен и нарушение функции паращитовидных желез Фосфорно-кальциевый обмен...  Ежесуточное потребление кальция в среднем должно составлять около 1 г. Тем не менее, как правило, за сутки мы получаем несколько меньше (около 680–850 мг). Следует оговориться, что потребность в кальции различна в зависимости от возраста, физиологических нагрузок, беременности, кормления ребенка (табл. 5). В период менопаузы и постменопаузы из-за значительного снижения протекторного действия эстрогенов на костную ткань, усиления ее резорбции, потребление кальция должно увеличиваться до 1,5 г в сутки. У людей старше 65 лет из-за появления большого количества факторов риска развития остеопороза и отрицатеьного кальциевого баланса потребление кальция должно увеличиваться до 1,5 г/сут [1, 4, 6]. При дальнейшем увеличении доз улучшения кальциевого обмена не происходит [1, 4]. Потребность в кальции покрывается главным образом такими продуктами питания как молоко, молочные продукты (особенно сыр, творог), сгущенное молоко, лесной орех (фундук), кресс-салат, петрушка, молочный шоколад, лук и другими продуктами. В пищевых продуктах кальций находится в комплексе с белками, жирами, органическими кислотами, а также в составе минеральных солей (фосфатов, карбонатов, сульфатов).  15  Клиническая эндокринология  Таблица 5. Ежедневная потребность в кальции (мг) в различном возрасте и в различных физиологических состояниях Дети Растущие молодые люди Женщины в пременопаузе Женщины в менопаузе Беременные Кормящие  500–1000 мг 1300 мг 900–1000 мг 1200–1500 мг 1500 мг 2000 мг  В слюне человека обнаружен специфический кальцийсвязывающий белок, основное назначение которого — образовывать растворимый комплекс, который не осаждается в условиях щелочной реакции слюны и не повреждает эмаль зубов. Кальций, находящийся в пище, должен освободиться из связи с органическими и минеральными компонентами пищи под воздействием протеолитических ферментов и соляной кислоты желудка. В условиях ослабленной секреции желудка, при анацидном и гипоацидном состоянии желудочного сока, после резекции желудка значительно затрудняется высвобождение кальция из слаборастворимых солей и комплексов, что приводит к снижению его всасывания в тонкой кишке и может стать причиной развития кальциевой недостаточности [1, 3, 5]. К слаборастворимым солям кальция относятся карбонат кальция, фитат кальция (кальций плюс фитиновая кислота, которая находится в большом количестве в мучных изделиях с отрубями и в неочищенном от шелухи рисе), фосфат кальция, оксалат кальция (щавелевая кислота присутствует в большом количестве в шпинате). 100 мг шпината блокируют всасывание 200 мг кальция. Кальций хорошо всасывается в форме цитрата, лактата, глюконата, хлорида. Карбонат и фосфат кальция в кислой среде желудка диссоциируют. Освободившийся ионизированный кальций, а также кальций в комплексе с некоторыми растворимыми солями поступает в двенадцатиперстную кишку. Всасывание кальция происходит по всей длине тонкого кишечника, но наибольшая интенсивность этого процесса характерна  16  Фосфорно-кальциевый обмен...  для двенадцатиперстной кишки. Из-за более длительного всасывания химуса в тощей и подвздошной кишке общее количество всосавшегося кальция в них выше, чем в двенадцатиперстной кишке [1, 2, 3, 4].  Распределение кальция в организме Содержание кальция в организме человека составляет около 1 кг. 99 % кальция локализовано в костях, где вместе с фосфатом он образует кристаллы гидроксиапатита, составляющие неорганический компонент скелета. Большая часть кальция кости не может свободно мигрировать во внеклеточную жидкость. То есть кость служит огромным резервуаром кальция. Около 1 % кальция костей находится в надкостнице. Этот кальций может легко мигрировать во внеклеточную жидкость, поэтому его еще называют мобильным или легкообменивающимся пулом кальция. Концентрация кальция во внеклеточной жидкости достаточно высока и составляет 70 % от количества кальция в плазме крови. Мембрана клеток также содержит существенное количество связанного кальция. Очень небольшое количество кальция находится в эритроцитах. Внутри клеток практически весь кальций (90–99 %) находится в клеточных органеллах (митохондриях, микросомах, эндоплазматическом ретикулуме). Небольшая часть кальция клеток связна с белками, органическими и неорганическими фосфатами. Во внеклеточной жидкости содержится кальция в 5–10 тыс. раз больше, чем внутри клетки (кальций — основной внеклеточный ион). Но, несмотря на такой градиент концентрации, вход кальция в клетку резко ограничен. Во внеклеточной жидкости кальций находится в преимущественно ионизированной (свободной) форме [2, 3]. В плазме крови кальций присутствует в 3 формах: 1. В комплексе с органическими и неорганическими кислотами. 2. В связанной с белками форме. 3. В свободном (ионизированном) виде.  17  Клиническая эндокринология  Из всего кальция плазмы крови 6 % — это кальций в комплексе с цитратом, фосфатом и другими анионами. Остальные 94 % составляет примерно равное количество связанного с белком кальция и несвязанной ионизированной формы. Содержание общего кальция в сыворотке крови составляет 2,225–2,75 мкмоль/л и удерживается чрезвычайно постоянным на этом уровне. Концентрация ионизированного кальция равна 1,1–1,3 (1,2) мкмоль/л (4,8 мг/100 мл). Это биологически активная форма кальция, которая и осуществляет все физиологические эффекты в организме [2, 4, 11]. В плазме кальций связывается в основном с альбуминами, небольшая часть — с глобулинами. Связывание кальция с белками предупреждает эктопическую кальцификацию и образование осадка. Связанный с белком кальций не проходит через клеточную мембрану. С протеинами кальций связывается в соотношении 1 мг кальция на 1 г белка. При нормальном рН крови протеины ведут себя как слабые кислоты. Когда рН снижается, протеины утрачивают свойства слабых кислот и освобождают связанный с ними кальций, следовательно, уровень ионизированного кальция повышается (понятие «коллоидально связанный с протеинами кальций»). При недостаточности почек развивается ацидоз и выраженная гипокальциемия, однако тетании нет, т. к. при ацидозе увеличивается количество ионизированного (биологически активного) кальция. Комплексно связанный кальций — неионизированный. Он существует в виде неионизированных солей плазмы: цитрата кальция (90 % связанного кальция), фосфата, сульфата кальция [2]. Паратгормон (ПТГ) повышает уровень цитрата кальция. Цитрат кальция фильтруется через клубочки почек, но не всасывается в канальцах. Изменение концентрации плазменных белков (прежде всего альбуминов) вызывает соответствующие сдвиги общего кальция в плазме крови.  18  Фосфорно-кальциевый обмен...  Гипоальбуминемия сопровождается падением общего кальция в плазме и наоборот. Связывание кальция с белками зависит от рН крови: 1. Ацидоз способствует переходу кальция в ионизированную форму. 2. Алкалоз повышает связывание кальция с белками, и, следовательно, снижает концентрацию ионизированного кальция. Регуляция обмена кальция подвергается исключительным нагрузкам, т. к. имеется очень большая разница между содержанием кальция в костях — 99 % от всего общего количества в организме (около 1 кг) и только 1 % (около 1,2 г) кальция во внеклеточной жидкости. Такая же разница в соотношении кальция во вне- и внутриклеточной жидкости. Таким образом, кальций образует в организме два неравных пула (фонда): • кальций костей; • кальций, растворенный в жидкостях или соединенный с белками жидкостей и тканей. Между обоими фондами происходит постоянный обмен. За сутки под контролем гормонов обменивается всего лишь 0,55 г (550 мг) кальция. Уровень общего и ионизированного кальция в плазме крови и соответственно в клетках зависит от функционального состояния костного аппарата, тонкой кишки и почек [2, 4, 5]. Функционирование этих органов-мишеней, определяющих кальциевый баланс, контролируется главным образом тремя гормонами: • ПТГ; • кальцитриолом; • кальцитонином. От уровня этих гормонов в крови зависит, в конечном счете, характер и интенсивность обмена кальция, и поддержание кальциевого гомеостаза. В свою очередь, концентрация ионов кальция оказывает регулирующее действие на уровень вышеуказанных гормонов. Центральную роль в регуляции гомеостаза кальция в организме играет ПТГ. Он синтезируется и секретируется главными клет-  19  Клиническая эндокринология  ками околощитовидных желез (ОЩЖ), которые еще называют паратиреоцитами. ПТГ — это одноцепочечный полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков. Синтезируется из молекул-предшественниц. Первой молекулой-предшественницей служит препропаратгормон (препро-ПТГ). От него отщепляется 25 аминокислотных остатков и образуется про-ПТГ — непосредственный предшественник ПТГ, от которого в свою очередь ферментативно отщемляется еще 6 аминокислот, и образуется конечный продукт — ПТГ [2, 4, 9]. Образовавшийся ПТГ может: 1. Накапливаться в секреторных пузырьках или гранулах. 2. Другая часть ПТГ сразу выделяется в кровь (особенно активно этот процесс идет при гипокальциемии!). 3. Часть ПТГ подвергается распаду до фрагментов, которые тоже секретируются в кровь. Синтез и продукция ПТГ регулируется многими факторами через рецепторы паратиреоцитов ОЩЖ. Но физиологически значимым фактором регуляции служит уровень общего и, особенно, ионизированного кальция в крови и во внеклеточной жидкости. Снижение уровня кальция в крови (т. е. гипокальциемия) стимулирует секрецию ПТГ. Установлено, что при снижении концентрации общего кальция в сыворотке крови с 2,6–2,5 мкмоль/л до 2,25 мкмоль/л (нижняя граница нормы) происходит постепенное возрастание уровня ПТГ в плазме крови. При дальнейшем снижении уровня кальция уровень ПТГ резко повышается, достигая максимума при концентрации общего кальция в сыворотке крови 1,75 мкмоль/л. Повышение уровня кальция в крови тормозит секрецию ПТГ в кровь. Таким образом, в основе регуляции секреции ПТГ ионами кальция лежит классический механизм отрицательной обратной связи (feed-back). При снижении концентрации в крови кальций фильтруется через почечные клубочки, снова реабсорбируется проксимальными отделами канальцев почек, и уровень его в крови нормализуется. При повышении концентрации кальция снижается уровень ПТГ, следовательно, снижается реабсорбция кальция в  20  Фосфорно-кальциевый обмен...  проксимальных канальцах почек, увеличивается выведение кальция с мочой. Тем не менее конкретные механизмы, определяющие стимуляцию или торможение секреции ПТГ низким или высоким содержанием ионов кальция, до конца не уточнены и продолжают изучаться [6, 8]. Считают, что главная роль в передаче информации о содержании ионов кальция во внеклеточной жидкости внутрь паратиреоцитов принадлежит ферменту Мg-зависимой аденилатциклазе. Магнийзависимая аденилатциклаза при нормальном или повышенном содержании кальция в крови находится в заблокированном состоянии. Снижение концентрации кальция во внеклеточной жидкости снимает блок с Мg-аденилатциклазы, стимулирует синтез циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), аденозинтрифосфата (АТФ), приводя к повышению секреции ПТГ. В обычных физиологических условиях большая часть синтезированного про-ПТГ (80–90 %) быстро распадается. Выяснено, что при низких концентрациях кальция скорость процесса распада про-ПТГ снижается, следовательно, увеличивается возможность превращения про-ПТГ в активный ПТГ. Таким образом, уровнем содержания кальция контролируется не синтез ПТГ, а процесс распада предшественника ПТГ. Контролируется та доля синтезированного ПТГ, которая вступает на путь распада (по Теппермену) [2]. При низкой концентрации кальция в сыворотке распадается лишь 60 % наработанного ПТГ, а 40 % секретируется. При длительном воздействии на паратиреоциты ОЩЖ очень низких концентраций кальция синтез и секреция ПТГ возрастают за счет стимуляции митоза клеток (их пролиферации) и увеличения их размеров. Как это происходит, точно неизвестно. Повышенная концентрация кальция в сыворотке крови ведет к распаду более чем 80 % синтезированного гормона, так что для секреции остается только 20 % ПТГ. Помимо кальция, на секреторную функцию паратиреоцитов оказывают влияние многие факторы, в том числе и ионы магния. Значение ионов магния для адекватной секреции ПТГ объясняется  21  Клиническая эндокринология  тем, что аденилатциклаза островков щитовидной железы требует их для своей работы. Значительная гипомагниемия может грубо нарушить секрецию ПТГ и вызвать гипопаратиреоз. В то же время ионы магния в концентрациях, превышающих физиологические, могут, подобно избытку кальция, тормозить секрецию ПТГ. У ПТГ (как и у кальцитонина) нет транспортных белков в крови. Поэтому период полужизни этих гормонов в плазме крови всего несколько минут (для ПТГ около 10 мин). Скорость метаболизма ПТГ на периферии в тканях (в частности, в печени) увеличивается при повышении концентрации ионов кальция в сыворотке крови [1, 2, 3, 6].  Как действует паратгормон на уровне клеток-мишеней? 1. ПТГ взаимодействует с рецепторами клеток-мишеней. Рецепторы представлены простым белком и относятся к поверхностным, т. е. располагающимся на мембранах. 2. Предполагается, что при взаимодействии ПТГ с рецептором клетки-мишени увеличивается проницаемость клеточной мембраны для кальция (кальциевые каналы) и кальций переходит из внеклеточной жидкости в клетку. Внутри клетки увеличивается количество свободного и биологически активного кальция. 3. В цитоплазме клетки находится специфический белок — кальмодулин. Его еще называют кальцийзависимым регуляторным белком, рецепторным белком. Каждая молекула кальмодулина имеет 4 рецептора (участка связывания с кальцием) [2]. До того момента, пока кальмодулин не связался с кальцием, он находится в неактивном состоянии. После связывания с кальцием кальмодулин переходит в активную форму, при этом пространственно изменяясь в форму α-спирали. Кальмодулин может входить в состав некоторых ферментов в качестве структурной субъединицы. Комплекс Са-кальмодулин может связываться с ферментом и активизировать фермент.  22  Фосфорно-кальциевый обмен...  Таким образом, образовавшийся активный комплекс Са-кальмодулин участвует в регуляции активности различных ферментов, соединяясь с ними и действуя как кофактор. В настоящее время известно около 15 ферментов, которые прямо или косвенно (по-видимому, через кальмодулин) регулируются кальцием. В клетке-мишени комплекс Са-кальмодулин активизирует фермент фосфодиэстеразу, который катализирует процесс быстрого разрушения цАМФ и, следовательно, прекращает биологическое действие ПТГ. В клетке есть еще один кальцийзависимый фермент — Са-АТФаза, или «кальциевый насос», который после окончания биохимических процессов перекачивает кальций из клетки во внеклеточную жидкость. Кальмодулин при этом возвращается в неактивное состояние. Таким образом, сам по себе ионизированный кальций не смог бы осуществить такие физиологические эффекты без присутствия кальмодулина. Следовательно, кальций может опосредовать биологическое действие только через регуляторные белки (кальмодулин или кальмодулинподобные) [2, 3, 5, 8]. ПТГ относится к тем гормонам, которые взаимодействуют с поверхностными рецепторами на клетках-мишенях. Внутрь клетки ПТГ проникнуть не может. Следовательно, для осуществления действия ему нужны посредники, или «передатчики сигнала» с рецептора внутрь клетки. В качестве таких «передатчиков» или вторичных мессенджеров выступают цАМФ, и, по всей видимости, ионы кальция. Считаем необходимым и уместным здесь же коснуться вопроса о гипопаратиреозе. Псевдогипопаратиреоз клинически характеризуется картиной гипопаратиреоза. Биохимически — гипокальциемией и гиперфосфатемией. Функция ОЩЖ при псевдогипопаратиреозе не нарушена. Биологически активный ПТГ секретируется в большом количестве, однако, органы-мишени резистентны к гормону из-за какого-то дефекта  23  Клиническая эндокринология  на пострецепторном уровне. Это может быть частичная недостаточность G-белка/регуляторного/ в одной из 3-х его субъединиц, вследствие чего нарушается сопряжение между связыванием гормона с рецептором и активацией аденилатциклазы. Возможно, образование цАМФ в клетке идет нормально, но сам цАМФ в дальнейшем не обеспечивает метаболические реакции [2].  Механизм действия пептидных гормонов (на примере паратгормона, кальцитонина). Биологические эффекты действия паратгормона на органы-мишени (целевые органы) К органам-мишеням относят: • кости; • почки; • кишечник. Для характеристики воздействия ПТГ на кости необходимо привести краткие сведения о строении костной ткани, особенностях ее физиологической резорбции и новообразования (ремоделирования). Костная ткань состоит из: • клеток (остеобласты, остеокласты, остеоциты); • внеклеточной ткани (костного межуточного вещества). Это двухфазный материал: 35 % составляет органический матрикс и 65 % — неорганическое минеральное вещество. Компактный слой кости состоит из пластинчатой костной ткани, которая располагается циркулярно вокруг кровеносных сосудов. Концентрические пластины образованы параллельно ориентированными тонкими коллагеновыми волокнами. Внутри кости располагается губчатый слой, который также состоит из пластинок, или трабекул (волокнистая или сетчатая костная ткань с относительно рыхло и беспорядочно расположенными волокнами), но они не образуют остеонов. В этой «сети» находятся кроветворная и жировая ткань, кровеносные сосуды. На губчатую ткань приходится только 20 % общей костной массы, но 70 % общей поверхности костей. Благодаря большой поверхности губчатого слоя минеральный обмен в нем более активен, чем в  24  Фосфорно-кальциевый обмен...  компактном слое, поэтому нарушения минерального обмена обнаруживаются, прежде всего, в губчатом слое кости [2, 6, 8, 9]. Клетки костной ткани Остеокласт (ОК) — клетка, способная разрушать кость и обызвествленный хрящ. ОК — это гигантская многоядерная клетка, которая относится, по всей видимости, к макрофагальной системе. Клетки подвижные, как правило, окружают тот участок кости, которому предстоит рассосаться. Живут от 2 дней до 3 нед. ОК выделяют высокоактивную кислую фосфатазу, которая принимает участие в разрушении костного гидроксиапатита. ОК обычно плотно прилегает к кости. Там, где ОК соприкасается с костью, образуется лакуна. ОК выделяют в этом месте СО2, из которого образуется Н2СО3. Угольная кислота подкисляет среду. Из ОК выделяется кислая фосфатаза, проколлагеназа (лизосомальные ферменты, которые растворяют коллагеновые волокна и основное межуточное вещество). Из разрыхленного распадающегося органического матрикса выходят соли кальция, в основном фосфат кальция, поэтому РО4– (фосфат) считают парным ионом кальция. Остатки органического матрикса кости и кристаллы неорганического матрикса фагоцитируются ОК и растворяются. Один ОК разрушает столько кости, сколько создают 100 остеобластов (ОБ) за это же время. При этом в крови увеличивается количество кальция и РО4–, которые затем экскретируются почками. Также в крови увеличивается количество продуктов распада органического матрикса кости, в частности, гидроксипролина, который затем экскретируется с мочой. Таким образом, концентрация гидроксипролина в моче служит маркером коллагенолиза в кости. ОБ — клетка, созидающая костную ткань. ОБ имеют тонкие отростки, которыми они соединяются с соседними клетками и проникают в остеоид (гладкую новообразованную некальцифицированную костную ткань). Один из основных продуктов жизнедеятельности ОБ — фермент щелочная фосфатаза. По уровню щелочной фосфотазы можно косвенно судить об активности ОБ.  25  Клиническая эндокринология  Процесс резорбции костной ткани служит фактором активации ОБ. Активные ОБ заполняют лакуну (полость) новым органическим матриксом, или остеоидом. ОБ синтезируют и выделяют в межклеточную среду белок коллаген, из которого образуются коллагеновые волокна, а из них, в свою очередь, костные пластинки [6, 8, 9]. Кроме того, ОБ продуцируют основное межклеточное вещество — протеогликаны (белок + мукополисахариды/или гликозаминогликаны). Протеогликаны — это «студень», который заполняет пространство между клетками и коллагеновыми волокнами. Коллагеновые волокна + протеогликаны + неколлагеновые белки — это органический матрикс кости. На 95 % он состоит из белка коллагена. Спустя 25–30 дней начинается процесс минерализации органического матрикса. Под действием фермента фосфорилазы, который находится в ОБ и остеоцитах (ОЦ) молодой костной ткани, из гликогена и ионов фосфата образуется глюкозомонофосфат. Под действием щелочной фосфатазы ОБ глюкозомонофосфат (глицерофосфат) распадается на сахара и фосфорную кислоту. Фосфорная кислота вступает в реакцию с СaСl2 и откладывается в остеоиде (первичной новообразованной костной пластинке) в виде фосфата кальция. Вместе с карбонатом кальция он откладывается в основном межуточном веществе и между коллагеновыми волокнами в виде мельчайших кристаллов фосфатно-карбонатной соли кальция — костного апатита или гидроксиапатита, неорганического компонента кости. Таким образом, происходит минерализация (т. е. импрегнация) органического матрикса кости фосфатами и карбонатами кальция. В процессе минерализации каждый 10-й ОБ оказывается замурованным в костном веществе, но уже в качестве ОЦ, который отростками связан с ОБ, оставшимися на поверхности костной пластинки [6, 8, 9]. ОЦ — одноядерная плоская клетка, происходит из ОБ. ОЦ замурован в минерализованную костную ткань. Там он контактирует с соседними клетками и ОБ, расположенными на поверхности, по-  26  Фосфорно-кальциевый обмен...  средством отростков обменивается с ними информацией, участвует в транспорте внутри- и внеклеточных питательных веществ и минералов. ОЦ окружен остеоцитарной полостью, т. к. вокруг ОЦ идет остеолиз (периостеоцитарный). При этом сначала рассасывается минеральное вещество, а затем органический матрикс — идет процесс остеоцитарной остеоклазии. У здоровых людей 3–4 % остеоцитарных лакун находятся в состоянии резорбции. При секреции ПТГ этот остеолиз возрастает до 7–14 %, в такой же степени при недостатке витамина D. Периостеоцитарная остеоказия — разрушение кости идет вслед за ее созданием. Это костная мини-перестройка. Альтернирующие фазы резорбции, созидания, покоя служат для сохранения тонкой регуляции гомеостаза кальция и фосфора, в то время как ОБ и ОК ответственны за грубую его регулировку. Итак, ПТГ действует на клетки костной ткани (ОБ, ОК и ОЦ). На какие конкретно — точно неизвестно [1, 4, 6]. Дело в том, что рецепторы к ПТГ обнаружены пока только на ОБ, а наличие их на ОК подвергается сомнению. Однако после введения ПТГ в среду, где находятся ОБ и ОК, в ОК происходят резкие морфологические и функциональные изменения. В связи с этим была выдвинута гипотеза, согласно которой под влиянием ПТГ активизировавшиеся ОБ начинают вырабатывать активатор ОК — вырастает активность ОК. Суммарный эффект ПТГ на кость сводится к следующему. При физиологических концентрациях ПТГ увеличивается активность ОК и (по всей видимости) ОЦ. Идет процесс физиологической резорбции костной ткани. В свою очередь, процесс деструкции кости служит сигналом для повышения числа и активности ОБ, которые начинают синтезировать коллаген, протеогликаны. Увеличивается продукция щелочной фосфатазы, которая участвует в минерализации новообразованной костной ткани. Таким образом, в физиологических концентрациях ПТГ оказывает на кость анаболический эффект, т. е. способствуя деструкции костной ткани, одновременно стимулирует процесс ее созидания.  27  Клиническая эндокринология  Тем самым ПТГ участвует в процессе физиологической перестройки кости, которая по-другому называется ремоделированием. В избыточных количествах ПТГ оказывает на кость катаболический эффект. Процесс деструкции кости преобладает над ее образованием. Это обусловливает потерю как минерального вещества кости, так и его органического каркаса, в котором оно откладывается. В конечном итоге это приводит к развитию остеопороза в костях, выходу в кровь избытка кальция и фосфата, а также продуктов распада коллагена и протеогликанов [2]. Механизм действия паратгормона на почки Специфические рецепторы к ПТГ были обнаружены в проксимальных и в дистальных канальцах почек. В проксимальных канальцах ПТГ тормозит реабсорбцию фосфата, в дистальных канальцах ПТГ также ингибирует обратное всасывание фосфата, т. е. оказывает фосфатурический эффект. В проксимальных канальцах почек ПТГ тормозит реабсорбцию кальция, и кальций движется по направлению к дистальным канальцам. В дистальных канальцах ПТГ стимулирует реабсорбцию кальция, следовательно, уровень кальция в крови повышается, в моче падает. Суммарный результат действия паратгормона на клетки почечных канальцев 1. Повышение концентрации кальция в плазме крови. 2. Снижение концентрации РО4– в плазме крови. 3. Повышение концентрации РО4– в моче. 4. Снижение выведения кальция с мочой. ПТГ, кроме того, увеличивает активность фермента 1-гидроксилазы, которая контролирует конверсию (превращение) малоактивного метаболита витамина D3 в его биологически активную форму — кальцитриол. Кальцитриол повышает реабсорбцию кальция в тонком кишечнике, способствует увеличению концентрации кальция в плазме крови [2, 4, 5, 6, 8].  28  Фосфорно-кальциевый обмен...  Механизм действия паратгормона на слизист ую тонкого кишечника ПТГ, по-видимому, не оказывает прямого эффекта на транспорт кальция через слизистую кишечника, но, как уже было сказано выше, способствует образованию в почках биологически активного витамина D3 — кальцитриола, который усиливает всасывание кальция через слизистую кишечника в кровь.  Таким образом, ПТГ оказывает на тонкую кишку непрямое действие через витамин D3. Итак, основное действие ПТГ — это поминутная регуляция гомеостаза кальция, что осуществляется путем прямого воздействия этого гормона на кости, почки и непрямого воздействия через витамин D3 на кишечник. Основная цель действия ПТГ — не допустить развития гипокальциемии (!). Несмотря на то, что в условиях гипокальциемии быстрее всего проявляется действие ПТГ на почки, самый большой качественный эффект дает воздействие на кости. Таким образом, ПТГ предотвращает развитие гипокальциемии, но эффект этот осуществляется за счет вещества кости [2, 4, 5, 8].  Роль витамина D в гомеостазе кальция Потребность в витамине D составляет: 1. У детей до 6 месяцев — 400 МЕ/сут. 2. У детей в 3 года — 600 МЕ/сут. 3. У детей старше 3 лет — 800 МЕ/сут. 4. У взрослых (за исключением периода беременности и лактации) — 100 МЕ/сут (2,5 мкг). Организм человека получает витамин D в форме D3 и D2 из 2-х основных источников: а) в небольшом количестве с некоторыми продуктами питания в виде витамина D3 (холекальциферола) — с яичным желтком, маслом, молоком, рыбьим жиром, и витамина D2 (эргокальциферо-  29  Клиническая эндокринология  ла) растительного происхождения. Витамин D реабсорбируется в проксимальном отделе тонкой кишки. б) однако большая часть витамина D, который используется в синтезе кальцитриола, образуется в мальпигиевом слое эпидермиса из провитамина 7-дегидрохолестерола. Эта реакция неферментативная и зависит от интенсивности ультрафиолетового облучения кожи (солнечного света) — реакция фотолиза. Чем интенсивнее солнечное облучение кожи, тем активнее идет этот процесс. Чем «темнее» кожа, тем медленнее идет образование витамина D3. Однако после облучения кожи уровень витамина D3 (холекальциферола) повышается лишь временно, т. к., вероятно, происходит его отложение в тканях. Имеется явно лимитирующий фактор, который предотвращает интоксикацию витамином D вследствие солнечного облучения. С возрастом содержание 7-дегидрохолестерола в эпидермисе снижается, что может иметь прямое отношение к развитию отрицательного баланса кальция у стариков [2, 4, 6, 8]. Итак, главный источник витамина D в нашем организме не пища. Витамины D2 и D3 как таковые не обладают биологической активностью, и, чтобы оказать физиологическое действие на органы-мишени, должны подвергнуться двум ферментативным гидроксилированиям. Экзогенный и эндогенный витамин D в крови связывается со специфическим транспортным белком, который относится к α-2глобулинам и называется D-связывающим белком. Он транспортирует витамин D в печень. В гепатоцитах витамин подвергается гидроксилированию по 25-му атому углерода (фермент 25-гидроксилаза). Это первый и обязательный этап в образовании кальцитриола. Продукт реакции 25-гидроксихолестерол /25/ОН/ D3/ вновь поступает в плазму и соединяется с витамин-D-связывающим белком, который транспортирует его в почки. В клетках эпителия проксимальных извитых почечных канальцев под действием фермента 1-α-гидроксилазы, которую стимулирует ПТГ, 25-гидроксихолестерол превращается в самый активный  30  Фосфорно-кальциевый обмен...  из природных метаболитов витамина D — в кальцитриол (гидроксилирование по 1-му атому углерода). Кальцитриол — это 1,25-дигидроксихолекальциферол. Почкам отводится основная роль в активации витамина D. Учитывая первичный продукт, из которого образуется кальцитриол, и его действие в клетке (подобно другим стероидным гормонам он, проникая внутрь клетки-мишени, соединяется с ядерными рецепторами), кальцитриол по праву называют стероидным гормоном. Витамин D — это прогормон кальцитриола [2, 8, 9].  Механизм действия кальцитриола на уровне клетокмишеней Как оказалось, у кальцитриола очень большое количество клеток и органов-мишеней. Основными органами-мишенями, имеющими значение в обмене кальция, служат: • тонкая кишка; • костная ткань; • почки. Рецепторы к кальцитриолу находятся не на плазматических мембранах клеток, а в ядрах. Следовательно, для осуществления своего биологического действия кальцитриолу необходимо войти внутрь клетки и соединиться с ядерными рецепторами, подобно другим стероидным гормонам. Ядерные рецепторы к кальцитриолу связаны с хроматином ядра. Образовавшийся гормоно-рецепторный комплекс стимулирует транскрипцию генов и образование специфических мРНК. Далее возможно идет синтез определенных специфических белков. Это могут быть ферменты или неферментативные белки. Влияние кальцитриола на слизист ую тонкого кишечника Конкретный механизм действия кальцитриола на уровне энтероцитов до конца не установлен. Один из возможных механизмов заключается в том, что кальцитриол стимулирует образование в энтероците специфического кальцийсвязывающего белка, который переносит кальций из просвета кишечника в кровь. Этот белок получил название кальбин-  31  Клиническая эндокринология  дина. Механизм обеспечивает усиление всасывания кальция в тонкой кишке, в связи с чем уровень кальция в крови повышается. При более глубоком рассмотрении процесс идет так. Для переноса кальция через кишечную стенку требуется: • захват кальция и перенос его через щеточную каемку энтероцита; • транспортировка кальция через клетку (внутриклеточный транспорт); • выброс кальция через базальную латеральную мембрану во внеклеточную жидкость (увеличивается активность Са-АТФазы, которая выбрасывает кальций во внеклеточную жидкость). Не исключено, что кальцитриол активизирует один или более из этих этапов, точный механизм неизвестен. Кальцитриол увеличивает всасывание фосфата в кишечнике, следовательно, уровень фосфата в крови повышается. Система транспорта фосфата в кровь не зависит от транспорта кальция. Кальций и РО4– в дальнейшем будут нужны для минерализации костей. При недостаточности витамина D минерализация костей нарушается из-за слабого всасывания кальция и РО4– в тонкой кишке. Почки: здесь центральную роль играет фермент 1-α-гидроксилаза, которая находится в митохондриях эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев [2]. Первичными стимулами для этого фермента служат сниженные показатели кальция и фосфора в сыворотке крови. Гипокальциемия стимулирует повышение секреции ПТГ, который повышает активность почечной 1-α-гидроксилазы. Образовавшийся кальцитриол усиливает всасывание кальция в дистальных почечных канальцах (прямое действие кальцитриола), концентрация кальция в сыворотке крови повышается, плюс действие самого ПТГ на дистальные почечные канальцы, в результате увеличивается реабсорбция кальция (двойной эффект ПТГ и кальцитриола на всасывание кальция). Таким образом, гипокальциемия косвенно стимулирует почечную гидроксилазу через ПТГ.  32  Фосфорно-кальциевый обмен...  Гипофосфатемия (т. е. низкий уровень РО4– в сыворотке крови) оказывает прямое стимулирующее действие на почечную гидроксилазу и образование кальцитриола, который усиливает реабсорбцию РО4– в дистальных почечных канальцах, что приводит к повышению концентрации РО4– в сыворотке крови. По всей видимости, кальцитриол стимулирует образование специфических белков-переносчиков в эпителии дистальных почечных канальцев, которые транспортируют эти ионы из просвета канальцев в сыворотку крови [2, 6, 9]. Механизм действия кальцитриола на кости В отношении действия кальцитриола на костную ткань много противоречивых данных. Точный механизм действия до конца не изучен. Если суммировать данные из разных источников, то механизм действия кальция на кости можно представить следующим образом. 1. Кальцитриол усиливает всасывание кальция и РО4– в тонкой кишке. Эти ионы необходимы для минерализации кости. Таким образом, кальцитриол обеспечивает приток кальция и РО4– к костям, и в этом его анаболическое действие на кость. 2. Рецепторы к кальцитриолу обнаружены только у ОБ. Стимуляция их приводит к снижению синтеза коллагена. 3. У ОК рецепторы к кальцитриолу не обнаружены, но в его присутствии активность ОК и ОЦ увеличивается, что приводит к резорбции костной ткани — усиливается выход кальция и РО4– в кровь, т. е. идет процесс деминерализации кости. Таким образом, ПТГ и кальцитриол действуют как синергисты в отношении мобилизации кальция и РО4– из костей, что приводит к повышению уровня кальция и РО4– в сыворотке крови. 4. В результате резорбции костной ткани под действием кальцитриола в кровь выходят кальций и РО4–, которые на следующем этапе перестройки кости (этап созидания костной ткани) понадобятся для ее минерализации. 5. Кальцитриол усиливает всасывание кальция и РО4– в дистальных почечных канальцах, тем самым сохраняя эти ионы для дальнейшего использования при минерализации костей.  33  Клиническая эндокринология  6. Кальцитриол обеспечивает приток кальция к ОЦ в ту фазу, когда вокруг них идет периостеоцитарная минерализация остеоидного вещества [2, 4, 5, 6, 7]. Дефицит витамина D приводит к нарушению минерализации растущих костей (рахит) — кости не имеют нормальной жесткости (остеомаляция) — развиваются деформации скелета: выгнутые наружу голени, вывернутые внутрь колени, «четки» на ребрах, «птичья» грудь и т. д. Избыток витамина D (в несколько раз превышающий норму), в дозах порядка 1000 МЕ, приводит к деминерализации костей, могут быть переломы костей, отложение кальция в мягких тканях, образование камней в мочевых путях. Таким образом, важнейшая биологическая роль витамина D и его активных производных заключается в поддержании адекватного притока в организм кальция и фосфатов, что способствует сохранению необходимого количества минеральных веществ в костной ткани. По всей видимости, во всех клетках-мишенях, в том числе и в клетках кости, кальцитриол стимулирует биосинтез кальцийсвязывающих белков, благодаря которым кальций аккумулируется клетками слизистой тонкого кишечника и клетками костной ткани. В интестинальных клетках и ОК, ОЦ он как бы подготавливает «почву» для реализации действия ПТГ, который стимулирует выход аккумулированного кальция клетки в кровь — возникает гиперкальциемия. Механизм регуляции метаболизма и синтеза кальцитриола Подобно другим стероидным гормонам, кальцитриол — объект жесткой регуляции по механизму обратной связи. Низкое содержание кальция в пище и крови (гипокальциемия) приводит к повышению секреции ПТГ, который в свою очередь повышает активность фермента 1-α-гидроксилазы в почках. Дальнейший механизм образования кальцитриола известен (см. выше). Установлено, что недостаток фосфатов в пище и крови (гипофосфатемия) также стимулирует повышение активности 1-α-гидроксилазы почек. Но гипофосфатемия более слабый стимул, чем гипокальциемия.  34  Фосфорно-кальциевый обмен...  Считают, что концентрация фосфата в крови может оказывать прямое влияние на активность почечной 1-α-гидроксилазы, а следовательно, на скорость образования кальцитриола. С другой стороны, кальцитриол служит важным ауторегулятором своего собственного продуцирования. Повышенный уровень кальцитриола тормозит работу 1-α-гидроксилазы почек, но активирует работу 24-гидроксилазы, в результате чего образуется побочный продукт (24, 25 /ОН/2 D3), который лишен биоактивности. Кроме того, установлено, что повышенный уровень кальцитриола повышает скорость разрушения (инактивации) печенью его предшественника — 25-гидроксихолекальциферола, тем самым, приводя к снижению образования кальцитриола в почках. Рецепторы к кальцитриолу обнаружены в паратиреоцитах островков щитовидной железы. Показано, что кальцитриол вызывает повышение концентрации внутриклеточного кальция в паратиреоцитах и тем самым ингибирует секрецию ПТГ. При длительной гипокальциемии кальцитриол способен тормозить пролиферацию паратиреоцитов, стремясь предотвратить гиперплазию паращитовидных желез (ПЩЖ) [2, 6, 11, 12, 13]. Недостаток кальцитриола, напротив, рассматривается как фактор стимуляции ПЩЖ (дефицит витамина D2, D3 приводит к снижению всасывания кальция в кишечнике, гипокальциемии и повышению секреторной активности паратиреоцитов). Видимо, длительный недостаток витамина D3 играет существенную роль в развитии первичного гиперпаратиреоза (ГПТ). Таким образом, можно сделать вывод о существовании положительной прямой и отрицательной обратной связи в системе «секреция ПТГ — образование кальцитриола».  Кальцитонин Кальцитонин (КТ) — это полипептид, состоящий из 32 аминокислот. Секретируется парафолликулярными (С-клетками) щитовидной железы (в небольшом количестве обнаруживается в ПЩЖ и тимусе).  35  Клиническая эндокринология  Последовательность аминокислотных остатков в КТ различных животных неодинакова, но наиболее близка к человеческому структура КТ лосося. Препараты последнего обладают наибольшей фармакологической активностью (препарат миакальцик). Основным стимулом секреции КТ считают повышенный уровень кальция в крови (гиперкальциемию). Секреция КТ усиливается только при значительной гиперкальциемии. Ингибирующее действие на секрецию КТ оказывает повышенный уровень ПТГ. Свое действие в регуляции кальциевого обмена КТ опосредует через органы-мишени кость и почки. Действие КТ на кость опосредуется через цАМФ. Проявляется прямым угнетением активности ОК. При длительном и регулярном применении КТ с лечебной целью происходит уменьшение числа ОК. Тем самым КТ снижает резорбцию костной ткани, уменьшается распад органического матрикса кости и снижается выход кальция и РО4– в кровь (гипокальциемия, гипофосфатемия). Таким образом, КТ действует на те клетки костей, которые не служат мишенями для ПТГ [2, 6, 9, 10]. Действие КТ на почки. Рецепторы к КТ обнаружены на мембранах эпителиоцитов восходящей части петли Генле и в дистальных канальцах. КТ, действуя через аденилатциклазу, цАМФ, увеличивает экскрецию с мочой Са, РО4–, Na, К, Мg. Таким образом, действие КТ на почки и кость синергично и ведет в конечном итоге к снижению концентрации кальция и РО4– в крови. Секреция КТ регулируется гастроинтестинальными гормонами APUD-системы (системы эндокринных клеток, обладающих способностью продуцировать биологически активные соединения, участвующие в регуляции жизненно важных функций организма), к которым принадлежат и С(К)-клетки. Предполагают, что эндокринные клетки ЖКТ (в первую очередь гастринсекретирующие клетки желудка) изменяют свою секреторную активность в зависимости от количества кальция в принятой пище.  36  Фосфорно-кальциевый обмен...  Кальций стимулирует выброс гастрина, который в свою очередь стимулирует секрецию КТ. Повышенная секреция КТ защищает организм от острой алиментарной гиперкальциемии. Каким образом? Установлен факт торможения секреции гастроинтестинальных гормонов (в частности, гастрина) КТ. Согласно одной гипотезе, повышение уровня КТ снижает секрецию гастрина, что приводит к снижению кислотности желудочного сока, и замедляется эвакуация желудочного содержимого, а значит, снижается возможность всасывания кальция в тонкой кишке. Кроме того, КТ усиливает экскрецию кальция с желчью. На сегодняшний день большинство исследователей, которые занимаются проблемами регуляции обмена кальция, склоняются к мысли, что КТ оказывает долговременное действие на обмен кальция, тогда как ПТГ принадлежит основная роль в «экстренной» поминутной регуляции уровня кальция [2, 4, 6, 8, 9].  Роль кальция в организме Функции кальция в организме исключительно многообразны: 1. Кальций служит основным минеральным компонентом скелета. 2. Участвует в инициации мышечного сокращения за счет образования комплекса с кальцийсвязывающим белком тропонином С. 3. Участвует в проведении нервного импульса в нервно-мышечной передаче на уровне синапсов. 4. Регулирует проницаемость мембран нейронов и миоцитов. 5. Стимулирует многие секреторные и биосинтетические процессы в экзо- и эндокринных клетках. 6. Регулирует каталитическую активность многих ферментов. 7. Опосредует в качестве вторичного мессенджера (передатчика) эффекты ряда гормонов и нейромедиаторов. 8. Участвует в контактном узнавании клеток благодаря образованию кальциевых мостиков между мембранами соседних клеток.  37  Клиническая эндокринология  9.  Входит в состав мембраны клеток и обеспечивает стабильную форму клеток. 10. Стимулирует свертывание крови путем активации ряда стадий, обеспечивающих превращение протромбина в тромбин. 11. Регулирует окислительное фосфорилирование в митохондриях клеток. 12. При значительном снижении концентрации кальция в крови и тканевой жидкости возникают: дезинтеграция тканей, деформация клеток, нарушение проницаемости мембран, гиперактивность нейронов, спазм мышц (тетания), снижается свертываемость крови, размягчаются кости и т. д. [2]. 13. При избытке кальция развиваются кальцификация мягких тканей, снижается окислительное фосфорилирование и т. д. Поскольку многие биохимические и физиологические процессы зависят от кальция, это объясняет необходимость поддерживать его концентрацию в плазме крови и внеклеточной жидкости в очень узких пределах. Концентрация ионов кальция в сыворотке крови и во внеклеточной жидкости — одна из самых жестких констант в организме. В норме колебания концентрации кальция редко превышают 2–3 %. Таким образом, наш организм обладает очень малой толерантностью к отклонениям уровня кальция от границ нормы. Выше многие из функций кальция уже были освещены. Остановимся на функциях, которые еще не были рассмотрены, а именно: • участие кальция в передаче возбуждения от клетки к клетке; • участие кальция в передаче возбуждения от нервной к мышечной клетке; • участие кальция в мышечном сокращении [2, 6, 9].  Роль кальция в межклеточной передаче возбуждения Потенциал действия, вызванный деполяризацией пресинаптической мембраны, открывает в ней каналы для кальция. Кальций входит внутрь пресинаптического окончания и приводит к освобождению сотен квантов (порций) медиатора, который действует на постсинаптическую мембрану, способствуя передаче возбуждения химическим путем.  38  Фосфорно-кальциевый обмен...  При низкой концентрации кальция во внеклеточной жидкости амплитуда потенциала действия на пресинаптической мембране небольшая. Поры для кальция открыты на пресинаптической мембране в небольшом количестве. Время от времени не происходит высвобождения даже одного кванта (порции) медиатора, а для высвобождения одного кванта медиатора нужно 4 иона кальция. Следовательно, ослабляется процесс передачи возбуждения с пре- на постсинаптическую мембрану. Избыток ионов кальция угнетает передачу возбуждения с прена постсинаптическую мембрану эффекторных клеток. Этим объясняется выраженная общая и мышечная слабость, быстрая мышечная утомляемость, которая развивается у больных с гиперпаратиреоидизмом. Тогда почему же при гипокальциемии и при низком содержании кальция во внеклеточной жидкости у больных с гипопаратиреозом развивается повышенная нервно-мышечная возбудимость, клинически проявляющаяся тоническими и тонико-клоническими судорогами? Выяснено, что один ион (в данном случае кальция) может регулировать активность каналов, проницаемых для другого иона. Так, при снижении концентрации кальция во внеклеточной жидкости увеличивается проницаемость пресинаптической мембраны для ионов натрия. Натрий устремляется из внеклеточной жидкости внутрь пресинаптического окончания, а ионы калия — наружу. Активные калиевый и натриевый потоки приводят к возникновению разницы потенциалов по обе стороны пресинаптической мембраны. Мембрана деполяризуется, и генерируется нервный импульс, который передается на постсинаптическую мембрану мышечной клетки [2].  Роль кальция в регуляции мышечного сокращения Сигнал от возбужденной мембраны мышечной клетки внутрь к ее миофибриллам передается поэтапно, ключевая роль в которых принадлежит кальцию. Потенциал действия с клеточной мембраны поперечной трубочки распространяется на продольную трубочку (саркоплазматиче-  39  Клиническая эндокринология  ский ретикулум), что приводит к высвобождению кальция из цистерн во внутриклеточную жидкость. Кальций связывается с белком тропонином (кальцийсвязывающий белок в мышечных клетках), который «сидит» на актиновой мышечной нити. При связывании с кальцием молекула тропонина деформируется так, что начинает «толкать» и продвигать актиновые нити между миозиновыми нитями, в связи с чем мышечная клетка сокращается. После сокращения ионы кальция возвращаются кальциевым насосом (кальцийзависимая АТФ-аза) в цистерны саркоплазматического ретикулума. Происходит расслабление мышцы. При гипокальциемии, как уже было сказано выше, усиливается поток ионов натрия внутрь пресинаптического окончания. Стимулы поступают к мышечной клетке с очень высокой частотой. Уровень кальция внутри миоцита во время промежутков между импульсами остается очень высоким, т. к. кальциевый насос не успевает вернуть все ионы кальция в цистерны саркоплазматического ретикулума. При этом отдельные мышечные сокращения сливаются в одно устойчивое сокращение, которое называется тетанусом. Итак, повышенная нервно-мышечная возбудимость при гипокальциемии имеет периферическое происхождение и локализуется на уровне нервно-мышечных синапсов (в основе лежит нарушенный электролитный баланс Са/Р и Na/K). Это ведет к универсальному нарушению проницаемости клеточных мембран нервных клеток и нарушению проницаемости в области синапсов [2, 3].  Патофизиология кальциевого обмена (эндокринологические аспекты) Гипопаратиреоз Причиной его обычно служит: • удаление или повреждение ОЩЖ при операциях на шее; • в некоторых случаях — аутоиммунная деструкция ОЩЖ;  40  Фосфорно-кальциевый обмен...  Биохимические признаки заболевания: 1. Сниженный уровень кальция крови и повышенный уровень РО4– в крови. Содержание неорганического фосфора в сыворотке крови в норме 0,65–1,29 ммоль/л (у детей 1,29– 2,26 ммоль/л). У больных с гипопаратиреозом в половине случаев уровень неорганического фосфора не превышает верхнюю границу нормы. Тем не менее уровень фосфора в крови надо определять натощак, многократно. 2. В моче уровень кальция снижается — качественная реакция Сулковича на наличие кальция в моче отрицательна. Метод основан на осаждении кальция оксалатами. Количество РО4– в моче снижается (норма 29–42 ммоль/сут). Однако изза значительных колебаний величины этого показателя диагностическая ценность его невелика. По течению и характеру клинических особенностей гипопаратиреоз может протекать в явной (манифестной) форме, а может в виде скрытой (латентной) тетании. Выявить скрытую (латентную) тетанию можно постукиванием по двигательному нерву (симптом Хвостека — механическое раздражение лицевого нерва), что приводит к тоническому сокращению (подергиванию) лицевых мышц. В норме такое раздражение подпороговое. Для выявления скрытой тетании можно провести гипервентиляционную пробу: гипервентиляция приводит к повышению рН крови, развитию алкалоза, который усиливает связывание свободного кальция с белком, снижается уровень ионизированного кальция — развивается «гипервентиляционная тетания» [11–14]. Основные клинические проявления гипопаратиреоза: склонность к тоническим судорогам из-за повышенной нервно-мышечной возбудимости, судороги могут быть в мышцах верхних и нижних конечностей, в дальнейшем в процесс вовлекаются мышцы лица, жевательные мышцы, мышцы туловища. В тяжелых случаях судороги могут развиться в межреберных мыщцах, диафрагме. Особенно опасен ларингоспазм, который может привести к смертельному исходу от затянувшейся асфиксии.  41  Клиническая эндокринология  Спазм желудка и кишечника сопровождается различными диспепсическими явлениями (спастическими болями в животе, рвотой, затрудненным глотанием, пилороспазмом). Часто встречаются вегето-сосудистые нарушения в виде парестезий, сердцебиения, аритмий. Характерны изменения со стороны глаз. Наиболее характерна катаракта как следствие гипокальциемии и дистрофии хрусталика. Больных беспокоят сильные загрудинные боли из-за спазма венечных сосудов. Характерны трофические изменения кожи (сухость, шелушение, наклонность к экземе), ломкость и выпадение волос, ломкость ногтей, облысение, седина, размягчение зубов, истончение зубной эмали. Медикаментозное лечение гипопаратиреоза Основной метод — назначение препаратов кальция или препаратов витамина D внутрь. При лечении гипопаратиреоза необходимо устранить гипокальциемию, не допуская гиперкальциемии. Конечная цель лечения — поддерживать уровень общего кальция в сыворотке в пределах 2,1–2,4 ммоль/л при экскреции кальция < 10 ммоль/сут. Препараты кальция для приема внутрь эффективны даже при тяжелой гипокальциемии, если не нарушено всасывание кальция в тонкой кишке. Их назначают по 3–7 г в сутки в пересчете на кальций, в несколько приемов. Препараты кальция без препаратов витамина D обычно назначают на короткий срок, хотя в некоторых случаях монотерапия препаратами кальция позволяет длительно поддерживать нормальный уровень кальция в сыворотке. Препараты кальция выбирают эмпирически. Дозы препаратов витамина D зависят от причины гипокальциемии. 1. При нарушениях минерализации костной ткани (например, при остеомаляции) назначают максимально переносимые дозы витамина D. После достижения лечебного эффекта дозу уменьшают, чтобы не вызывать гиперкальциемию.  42  Фосфорно-кальциевый обмен...  2. Необходимость в препаратах кальция снижается при использовании активных форм витамина D, например кальцитриола или α-кальцидола. В таких случаях достаточна диета с высоким содержанием кальция. При лечении эргокальциферолом или холекальциферолом обычно требуются препараты кальция. 3. Поскольку кальцитриол — высокоактивный препарат, иногда бывает трудно подобрать его дозу при сочетании с препаратами кальция. 4. При выборе препарата витамина D надо учитывать его активность, время начала и прекращения действия, а также длительность лечения, необходимого для нормализации уровня кальция [4].  Гиперпаратиреоз Первичный ГПТ обусловлен, как правило аденомой ПЩЖ, гиперплазией ПЩЖ или раком ПЩЖ. Вторичный ГПТ представляет собой адаптационный или компенсаторный процесс в ответ на длительную гипокальциемию, и может развиться вследствие почечной недостаточности (почечная форма) или вследствие нарушения всасывания кальция и РО4– на уровне тонкой кишки по различным причинам (кишечная форма вторичного ГПТ). Обе формы приводят к вторичному компенсаторному повышению секреции ПТГ и гиперплазии ПЩЖ. Основным стимулом для гиперсекреции ПТГ служит гипокальциемия [8, 9, 11]. Биохимические критерии ГПТ: 1. Гиперкальциемия и гипофосфатемия. Причем повышен общий и ионизированный кальций крови. 2. В моче, несмотря на усиленную реабсорбцию кальция в дистальных почечных канальцах, из-за гиперкальциемии весь кальций не реабсорбируется, поэтому развивается гиперкальцийурия (ценный диагностический признак ГПТ). Если задача состоит в количественном определении кальцийурии за 24 ч, то в течение 3 дней перед исследованием пациенту не рекомендуют есть сыр, пить молоко. Трехдневная диета перед исследованием должна содержать около 150 мг кальция в день.  43  Клиническая эндокринология  Обычно экскреция кальция с мочой за сутки составляет 50– 150 мг (100–200 мг). При ГПТ секреция кальция с мочой обычно превышает 200 мг/сут. Качественная проба Сулковича у здоровых (+), (++), при ГПТ (+++), (++++). При длительно текущем заболевании по мере потери организмом кальция уровень его в крови может понижаться и даже достигать субнормальных цифр. Нормальное или даже пониженное содержание кальция в крови не исключает диагноз ГПТ. Повышение уровня кальция в крови может быть неустойчивым, поэтому определять кальций крови необходимо несколько раз (!). Одновременно нужно проверить содержание белка в сыворотке крови, чтобы исключить гипокальциемию, обусловленную гипопротеинемией [6, 11]. Гипофосфатемия при гиперпаратиреозе Так же как и уровень кальция, содержание фосфора надо исследовать натощак и многократно (!). Во внимание принимается самый низкий показатель фосфора. В моче отмечается гиперфосфатурия. Для диагностики ГПТ, особенно его костных форм, рекомендуется определять активность щелочной фосфатазы в плазме крови, уровень которой, как правило, повышается. Норма варьирует в разных методах: 1. Метод Кинг—Армстронга: 3–14 усл. ед. 2. По Шлыгину, Михлину: 20–30 усл. ед. 3. По Бесси—Лоури: у взрослых — 0,8–2,3 ед., у детей — 2,8– 6,7 ед. (у детей при нормальном росте костей активность щелочной фосфатазы, как правило, выше, чем у взрослых). При костных поражениях с увеличением количества и активности ОБ уровень щелочной фосфатазы растет. При ГПТ усиливается экскреция с мочой продукта распада коллагена — гидроксипролина (который в данном случае служит маркером усиленного коллагенолиза). Клиническая картина ГПТ из-за многоплановости действия ПТГ отличается исключительным многообразием.  44  Фосфорно-кальциевый обмен...  У некоторых больных преобладает поражение определенных органов. Это привело к необходимости выделить клинические формы ГПТ: • костную (40–50 %); • почечную; • абдоминальную; • с преобладанием нервно-психических расстройств [2, 11]. Первыми проявлениями обычно бывают общая и мышечная слабость, быстрая утомляемость. Преимущественно беспокоит слабость и боль в ногах (трудно ходить, вставать со стула, утиная походка, разболтанность в суставах). Ранним признаком ГПТ служит жажда и полиурия со снижением удельного веса мочи. В основе лежит снижение чувствительности почечных канальцев к антидиуретическому гормону из-за повреждения канальцев массивной кальцийурией, в связи с чем снижается реабсорбция воды и натрия в почечных канальцах, расшатываются и выпадают здоровые зубы (в основе — остеопороз челюстей и деструкция твердых пластинок альвеол), появляются боли в стопах, в области трубчатых костей. Развиваются патологические переломы, деформация грудной клетки, таза, позвоночника, рук и ног. Из-за компрессионных переломов позвонков больные уменьшаются в росте (на 10–15 см и более) [2, 11]. Выделяют 3 вида гиперпаратиреоидного поражения костей (остеодистрофии): 1. Остеопоротическое — распространенное с равномерной зернистостью, мелконоздреватым рентгеновским рисунком. В перспективе истончение кортикального слоя костей, образование костных кист. 2. Педжетоидный тип — в черепе на фоне остеопороза встречаются участки перестройки с пятнистым склерозом. 3. Фиброзно-кистозная форма (классическая) — в костях образуются кисты, иногда в виде «мыльных пузырей». Они содержат гигантские клетки и фиброретикулярную ткань с гемосидерином — «бурые опухоли». Среди почечных проявлений кроме полиурии и гипоизостенурии развивается нефрокальциноз — отложение солей кальция в каналь-  45  Клиническая эндокринология  цах из-за гиперкальцийурии и щелочной реакции мочи (т. к. ПТГ усиливает всасывание ионов водорода), и нефрокалькулез (как правило, двусторонний с коралловидными камнями) с наклонностью к частым почечным коликам и многократному отхождению камней. На этом фоне нередко присоединяется вторичный пиелонефрит. Все это может привести к развитию почечной недостаточности. Со стороны ЖКТ: избыток ПТГ стимулирует активность гастрина, в связи с чем характерны органические поражения в виде пептических язв, чаще в двенадцатиперстной кишке, склонных к кровотечениям, частым обострениям, рецидивам. Нередко встречается панкреокалькулез, панкреокальциноз, панкреатит. Со стороны психики проявления многообразны. У одних больных может быть депрессия, у других психомоторное возбуждение, характерны раздражительность, плаксивость, сонливость днем. Лечение гиперпаратиреоза Если первичный ГПТ проявляется симптомами гиперкальциемии, единственный способ лечения — хирургический. Если ГПТ протекает бессимптомно, приходится выбирать между хирургическим вмешательством и медикаментозным лечением. Главные недостатки медикаментозного лечения: невозможность прогнозировать течение болезни, невозможность предупредить прогрессирующую потерю массы костей, возрастание риска переломов. На совещании по ГПТ, проведенном Национальным институтом здоровья США в 1991 г., были приняты следующие рекомендации. • Если нет противопоказаний, предпочтительный метод лечения первичного ГПТ — хирургическое вмешательство. Оно показано в первую очередь больным моложе 50 лет. • Медикаментозное лечение может быть назначено больным старше 50 лет с умеренной гиперкальциемией, нормальной или незначительно сниженной массой костей и нормальной или незначительно нарушенной функцией почек. Хирургическое лечение Показания: 1. Клинические проявления гиперкальциемии.  46  Фосфорно-кальциевый обмен...  2. Концентрация общего кальция в сыворотке на 0,25– 0,4 ммоль/л превышает норму, установленную в данной лаборатории для данной возрастной группы. 3. Гиперкальциемические кризы в анамнезе (например, на фоне дегидратации или сопутствующих заболеваний). 4. Снижение клубочковой фильтрации более чем на 30 % по сравнению с нормой, установленной в данной лаборатории для данной возрастной группы. 5. Мочекаменная болезнь, подтвержденная рентгенографически. 6. Снижение массы костей более чем на 2 стандартных отклонения от возрастной нормы. 7. Суточная экскреция кальция больше 10 ммоль. 8. Возраст меньше 50 лет. 9. Невозможность длительного наблюдения за больным. Радикальное лечение — удаление всех ПЩЖ с немедленной аутотрансплантацией части измельченной паратиреоидной ткани в мышцы предплечья. Паратиреоэктомия приводит к излечению в 90–95 % случаев. У большинства больных в 1–2-е сут после операции наблюдается бессимптомная гипокальциемия [2, 11]. Осложнения: 1. Синдром голодных костей — тяжелая преходящая гипокальциемия, обусловленная быстрым захватом кальция ОБ. Чаще всего встречается после операции у больных с тяжелой гиперкальциемией. 2. Стойкий гипопаратиреоз. 3. Повреждение возвратного гортанного нерва. Паллиативное лечение. При гиперплазии или аденоме одной железы удаляют только пораженную железу, проводят биопсию остальных желез. Паллиативные операции сложнее, чем радикальные, поскольку необходимо обеспечить нормальное кровоснабжение оставшихся желез. Поэтому эти операции должен проводить хирург, имеющий большой опыт лечения ГПТ. Другие инвазивные методы лечения Можно добиться излечения первичного ГПТ путем инъекции больших количеств рентгеноконтрастных средств в артерии, питающие ПЩЖ.  47  Клиническая эндокринология  Применялось чрескожное введение этанола в аденому ПЩЖ под контролем УЗИ. Такое лечение сопровождалось различными осложнениями, в частности — повреждением возвратного гортанного нерва. Медикаментозное лечение назначают после безуспешной операции, при противопоказаниях к операции или отказе больного от операции. • Фосфаты (в пересчете на фосфор) назначают в дозах 0,5–3 г/сут. Иногда таким способом удается устранить гиперкальциемию и предупредить образование почечных камней из оксалата кальция и гидроксиапатита. Это лечение противопоказано при почечной недостаточности, концентрации общего кальция в сыворотке > 3 ммоль/л, дегидратации. Лечение фосфатами нередко повышает уровень ПТГ и может приводить к образованию почечных камней из фосфата кальция. • Эстрогены в сочетании с прогестагенами или без них устраняют гиперкальциемию у женщин с первичным ГПТ в постменопаузе. • Бисфосфонаты подавляют резорбцию кости. Для лечения гиперкальциемии при первичном ГПТ чаще всего применяют памидронат натрия. Однократное внутривенное введение 60–90 мг препарата позволяет нормализовать уровень кальция на срок до нескольких недель у 80–100 % больных [1, 3, 11].  Литература Справочник Харрисона по внутренним болезням. М.: Практика, 2001. Теппермен Дж. Эндокринология и метаболизм. М.: Мир, 1993. Электронная библиотека «Гексал», 2003. Brown E.M., Chen C.J. Calcium, magnesium and the control of PTH secretion. Bone Miner. 1989; 5: 249. Brown E.M. Mutations in the calcium-sensing receptor and their clinical implications. Horm Res. 1997; 48: 199. Coe F.L., Favrus M.J. (eds). Disorders of Bone and Mineral Metabolism. New York: Raven, 1992.  48  Фосфорно-кальциевый обмен...  Econs M.J. et al. Autosomal dominant hypophosphatemic rickets is linked to chromosome 12p13. J. Clin. Invest. 1997; 100: 2653. Mundy G.R. Calcium Homeostasis: Hypercalcemia and Hypocalcemia (2nd ed). London: Martin Dunitz, 1990: 1. Pak C.Y.C. Metabolic bone disease. Semin Nephrol. 1992; 12: 77. Pollak M.R. et al. Three inherited disorders of calcium sensing. Medicine (Baltimore). 1996; 75: 115. Potts J.T. et al (eds): Proceedings of the NIH Consensus Development Conference on Diagnosis and Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism. J. Bone Miner Res. 1991; 6 (Suppl 2): S1. Rating D., Langhans C.D. Breath tests: concepts, applications and limitations. Eur. J. Pediatr. 1997; 156 (Suppl 1): S18. Rowe P.S. Molecular biology of hypophosphatemic rickets and oncogenic osteomalacia. Hum. Genet. 1994; 94: 457. Schipani E. et al. Constitutively activated receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related peptide in Jansen’s metaphyseal chondrodysplasia. N. Engl. J. Med. 1996; 335: 708.  49  Заболевания щитовидной железы Синдром гипертиреоза Гипертиреоз — симптомокомплекс, обусловленный гиперсекрецией тиреоидных гормонов. ДТЗ — заболевание, характеризующееся стойким патологическим повышением продукции Т3, Т4 диффузно увеличенной щитовидной железой с последующим нарушением функционального состояния различных органов и систем, в первую очередь сердечно-сосудистой и ЦНС. Этиологические факторы (наследственность, стрессорные и инфекционные воздействия, инсоляция) известны со времен Т. Кохера, ставшего в 1909 г. лауреатом Нобелевской премии за работы по щитовидной железе. В последние 20 лет работы Вольпе и Маккензи позволили сформулировать концепцию ДТЗ как аутоиммунного заболевания, предрасположенность к которому ассоциируется с носительством определенных генов гистосовместимости (HLA B8, HLA DR3). В 15 % случаев у родственников больных ДТЗ выявляется то же заболевание, примерно у 50 % родственников имеются циркулирующие антитиреоидные антитела. Женщины болеют в 5–10 раз чаще, чем мужчины. Таким образом, ДТЗ — это органоспецифическое аутоиммунное заболевание, развивающееся при врожденном дефекте иммунологического контроля.  50  Заболевания щитовидной железы  Вольпе считает, что в основе патологии — дефект Т-лимфоцитовсупрессоров, при котором происходит экспрессия DR-антигенов на поверхности тиреоцита. Антигены служат своеобразным триггерным фактором аутоиммунного процесса. Возможно образование запрещенных клонов Т-лимфоцитов, направленных против собственной щитовидной железы. Эти лимфоциты действуют на железу непосредственно, оказывая цитотоксическое действие, либо опосредованно — через В-лимфоциты, продуцирующие антитела. Уникальная особенность этих антител в их способности стимулировать функцию щитовидной железы. Данная фракция иммуноглобулинов получила названия LATS, LATS-протектор, TSI —тиреоидстимулирующие антитела. В активной фазе заболевания TSI определяются у 90 % больных ДТЗ. Клинические проявления ДТЗ нередко сочетаются с поражением других органов, в первую очередь с эндокринной офтальмопатией (ЭОП), претибиальной микседемой, тиреоидной артропатией, реже — с СД 1-го типа, болезнью Аддисона, аутоиммунными поражениями печени и сосудов, болезнями крови. Избыток тиреоидных гормонов при ДТЗ обусловливает развитие синдрома гипертиреоза, куда входит миокардиодистрофия («тиреотоксическое сердце»), для которой характерны синусовая тахикардия, мерцательная аритмия, экстрасистолия, высокое пульсовое давление, довольно быстрое, особенное у пожилых, развитие недостаточности кровообращения. Затем следует поражение центральной и вегетативной нервной системы (хаотичная, непродуктивная деятельность, обусловленная сочетанием повышенной возбудимости на фоне ослабления памяти, снижение способности к концентрации внимания, быстрая истощаемость, головная боль, тремор пальцев вытянутых рук, а также всего тела), некоторые так называемые глазные симптомы (симптом Дальримпля — расширение глазных щелей с появлением белой полоски между радужной оболочкой и верхним веком, Грефе — образование белой полоски между радужной оболочкой и верхним веком при движении глазного яблока вниз, Кохера — то же при движении яблока вверх, Розенбаха — мелкий тремор вокруг век, Боткина — периодическое мимолетное расши-  51  Клиническая эндокринология  рение глазных щелей при фиксации взора), связанные с воздействием тиреоидных гормонов на вегетативную нервную систему. Большая часть этих изменений обусловлена самостоятельным аутоиммунным заболеванием — ЭОП (орбитопатия Грейвса—Базедова, злокачественный экзофтальм). В крови больных появляются антитела к ретробульбарным фибробластам, синтезирующим гликозаминогликаны, которые повышают гидрофильность ретробульбарной клетчатки, вызывают отек и экзофтальм. Согласно принятой в России классификации, выделяют 3 степени ЭОП: I — двоение отсутствует, имеется небольшой экзофтальм, припухлость век, ощущение песка в глазах, слезотечение; II — двоение, ограничение отведения глазных яблок, парез взора кверху; III — выраженный экзофтальм при наличии угрожающих зрению симптомов: неполное закрытие глазной щели, изъязвление роговицы, резкое ограничение подвижности глазных яблок, признаки атрофии зрительного нерва. Нарушение иммунной системы лежит в основе так называемой претибиальной микседемы. Кожа передней поверхности голени становится отечной, уплотненной, пурпурно-красного цвета, бывают эритема и зуд. Частота патологии 2–3 %, обычно сочетается с ЭОП. Возможно, аутоиммунный генез присущ и тиреоидной остеопатии с субпериостальными разрастаниями, наиболее часто выявляемой в метакарпальных костях. Кроме того, избыток Т3 и Т4 обусловливает катаболический синдром (похудание, миопатия, иногда остеопороз), трофические нарушения (ломкость ногтей, онихолизис, выпадение волос), синдром поражения других эндокринных желез (надпочечниковая недостаточность, нарушение толерантности к глюкозе, фибрознокистозная мастопатия, иногда с галактореей — у женщин, у мужчин — гинекомастия), тиреотоксический гепатит — при тяжелых формах заболевания. У проживающих в местности с дефицитом йода гипертиреоз протекает с преимущественным выбросом Т3, что клинически прояв-  52  Заболевания щитовидной железы  ляется приступами тахикардии или мерцательной аритмии при нормальном содержании Т4 в крови. У пожилых больных, как правило, не бывает зоба, железа увеличена незначительно, понижен аппетит, нет типичных изменений со стороны кожи и глаз. У 13 % больных бывает эмоциональная лабильность, у 5,2 % — выраженная депрессия. В других случаях наблюдается только миопатия или лихорадка, или изолированные кардиальные нарушения.  Диагностика Диагноз ДТЗ ставят на основании клинических симптомов и данных лабораторного исследования, в первую очередь — определения в крови ТЗ, Т4. Может применяться индекс свободного тироксина, он также увеличен. Некоторые авторы рекомендуют определение антител к тиреоглобулину, микросомальным фракциям, особенно если речь идет о дифференциальном диагнозе с нетиреоидной патологией. Для динамического наблюдения за размерами и морфологией щитовидной железы рекомендуется УЗИ, которое, однако, не всегда может заменить сканирование. Сканирование и УЗИ не являются методами диагностики собственно ДТЗ и используются по показаниям. В редких случаях может быть использован тест с тиролиберином. При дифференциальной диагностике ЭОП и других поражений орбиты используют компьютерную томографию и УЗИ орбиты. При этом утолщение ретробульбарной мускулатуры выявляют даже при отсутствии клинических признаков ЭОП. К числу заболеваний, сопровождающихся синдромом гипертиреоза, помимо ДТЗ, относится токсическая аденома (болезнь Плюммера), токсический многоузловой зоб (болезнь-синдром Marine—Lenhart), а также более редкие формы гипертиреоза — артифициальный, обусловленный приемом тиреоидных гормонов с целью симуляции или по косметическим соображениям, продукция тиреоидных гормонов эктопированной в яичник щитовидной железой (struma ovarii), фолликулярный рак щитовидной железы, гормонально-активные аденомы гипофиза, подострый тиреоидит,  53  Клиническая эндокринология  кордарон-индуцированный тиреотоксикоз, гипертиреоз, развивающийся на фоне приема йод-содержащих фармакологических и контрастных веществ, поливитаминов, бензиодарона. Высокий уровень Т4 обнаружен у находящихся в тяжелом состоянии пожилых больных с выраженной декомпенсацией соматического заболевания. Дифференциально-диагностическими признаками токсической аденомы являются: отсутствие экзофтальма, увеличение одной доли железы при пальпации, УЗИ и сканировании. Особенно показательна проба с внутримышечным введением тиреотропного гормона (ТТГ) и повторным сканированием (ранее не визуализирующаяся доля поглощает изотоп и четко изображается на сканограмме).  Лечение Лечение ДТЗ складывается из использования тиреостатических препаратов, хирургического лечения с предшествующей подготовкой антитиреоидными средствами и лечения радиоактивным йодом. В большинстве случаев лечение консервативное. В нашей стране больные получают лечение тиреостатическими препаратами (чаще Мерказолилом, реже Пропицилом). Тиреостатические препараты не только угнетают внутритиреоидный гормоногенез, но и влияют на иммунные показатели (клеточный иммунитет), а пропицил изменяет и периферическую конверсию Т4, приводя к образованию биологически неактивного «реверсивного» Т3. Средняя доза Мерказолила составляет 30–40 мг/сут, при тяжелой форме (поражение сердца, печени) — до 60 мг/сут. Обязателен контроль уровня лейкоцитов 1 раз в неделю, при развитии лейкопении препарат временно отменяют (на 2–3 дня). Кроме того, при тяжелой форме часто добавляют преднизолон по 40–60 мг через день (альтернирующая схема) для купирования аутоиммунного процесса. Стратегия лечения ДТЗ тиреостатиками неодинакова в разных странах, но при правильных показаниях длительное (около 1,5–2 лет) консервативное лечение при использовании стартовых высо-  54  Заболевания щитовидной железы  ких доз (Leclere L.) с последующим режимом «блокада-замещение», т. е. подключением малых доз L-тироксина при достижении эутиреоза, позволяет добиться длительной ремиссии более чем у 60 % больных. Если болезнь развивается в течение I триместра беременности, рекомендуется использовать пропилурацил в минимально эффективных дозах (300 мг/сут в качестве стартовой и 50–150 мг/сут — в качестве поддерживающей дозы). Поскольку Пропицил не содержится в грудном молоке, грудное вскармливание не противопоказано. Основанием для оперативного лечения служат большие размеры зоба (объем железы 30 мл и более), тяжелые формы ДТЗ, непереносимость тиреостатических препаратов, отсутствие стойкого эффекта от их применения, стойкая лейкопения. В качестве предоперационной подготовки используются тиреостатические препараты и β-блокаторы (пропранолол, метопролол, атенолол). При их непереносимости, а также для ускорения достижения эутиреоза и в комплексном лечении ЭОП применяют плазмаферез. В среднем эутиреоидное состояние наступает через 3–6 нед. Использование раствора йодида калия (по 5 капель в день) в качестве предоперационной подготовки предложил еще Плюммер на основании эмпирического наблюдения, свидетельствовавшего об уменьшении васкуляризации железы и, следовательно, об облегчении проведения хирургического вмешательства под влиянием этого лечения. Сейчас необходимость использования йодида калия подвергается сомнению, однако 40 % хирургов в Европе пользуются этим методом. Ранее некоторые авторы отрицали необходимость применения β-блокаторов перед операцией, считая, что их влияние на сердечно-сосудистую систему может маскировать недостаточную компенсацию тиреотоксикоза. Теперь известно, что эти препараты влияют на активность 5-дейодиназы и активируют превращение Т4 в биологически неактивный «реверсивный» Т3. Для уменьшения зобогенного эффекта и васкуляризации железы предложено включать в предоперационную подготовку небольшие дозы тиреоидных гормонов.  55  Клиническая эндокринология  У больных с признаками ЭОП рекомендуют использовать преднизолон в комплексе с радиоактивным йодом. Использование радиоактивного йода в нашей стране ограничено возрастом больных (старше 45 лет), чаще метод используется при рецидиве тяжелого токсического зоба. В то же время в США применение 131-го йода рассматривают как оптимальный метод лечения больных старше 24 лет. При тяжелом ДТЗ и отсутствии выраженных повреждений миокарда йод вводят одномоментно в дозе 80–120 мкК на 1 г массы железы. Лишь при больших размерах железы и сопутствующей кардиальной патологии рекомендуется достижение эутиреоза до начала лечения 131-м йодом, затем лечение прекращают на 5–7 дней, вновь определяют захват йода щитовидной железой и проводят сканирование, а доза йода повышается до 120–150 мкК/г. После лечения 131-м йодом гипотиреоз наблюдается в 80 % случаев, после операции — в 40 %, после лечения тиреостатиками — в 3–5 %.  Тиреотоксический криз Показано, что средний уровень гормонов при кризе не отличается от такового вне криза. Важно, что при кризе уменьшается связывание тиреоидных гормонов и увеличивается количество свободных форм Т3 и Т4. Можно предположить, что для каждого больного существует индивидуальный уровень гормонов, нарушающий их равновесие, а также рецепторов к ним и рецепторов к катехоламинам. По мнению других авторов, в основе криза — увеличение аффинности к катехоламинам под влиянием триггерного механизма (инфекция, хиругический стресс, острое заболевание). Первым этапом выведения больного из тиреотоксического криза должно стать применение глюкокортикоидов (ориентировочно по 50 мг гидрокортизона гемисукцината через каждые 4 ч, начальная доза — 100 мг внутривенно капельно в течение 30 мин). Обязательно использование тиреостатических препаратов, предпочтение отдается пропицилу, который не только тормозит биосинтез тиреоидных гормонов, но и препятствует конверсии Т3 и Т4.  56  Заболевания щитовидной железы  Введение β-блокаторов оправдано с позиций повышенной аффинности β-рецепторов, однако описаны случаи отека легких вследствие их отрицательного инотропного действия. Пропранолол (Индерал, Анаприлин) вводится по 1–2 мг внутривенно медленно или по 40–60 мг внутрь через каждые 6 ч. В качестве седативного препарата рекомендуется фенобарбитал, который ускоряет метаболизм и инактивацию Т4 путем его связывания с тироксинсвязывающим глобулином. Непрерывно проводится дезинтоксикационная терапия, суммарное количество переливаемой жидкости (0,9% р-р хлорида натрия, 5% р-р глюкозы) может достигать около 3 л/сут. Введение неорганического йода одни авторы рекомендуют, другие признают бесполезным. Лечение ЭОП базируется на достижении эутиреоза (развитие гипофункции железы нежелательно). Некоторые авторы считают необходимым экстирпацию железы или ее деструкцию с помощью больших доз радиоактивного йода с последующей пожизненной заместительной терапией L-тироксином. Рекомендуется возвышенное положение головы для уменьшения периорбитальных отеков. Используют глюкокортикоиды в дозах 40–60 мг/сут. При неэффективности применяют облучение орбиты (обычно 2000 рад дробно в течение 2 нед). При угрозе зрению используется декомпрессия орбиты, удаление дна и латеральной стенки, что позволяет уменьшить экзофтальм на 5–7 мм. Мышечный фиброз иногда приводит к контрактуре век и двоению, что может быть устранено косметическими операциями. Больные ДТЗ нуждаются в пожизненном наблюдении у эндокринолога.  Синдром гипотиреоза Гипотиреоз — это синдром, обусловленный снижением действия T4 и T3 на ткани-мишени. Поскольку T4 и T3 влияют на рост и развитие организма и регулируют многие внутриклеточные процессы, гипотиреоз приводит к многочисленным системным нарушениям. Принято различать первичный, вторичный и периферический гипотиреоз. Первичный гипотиреоз вызван врожденными или  57  Клиническая эндокринология  приобретенными нарушениями структуры или секреторной функции тиреоцитов. Причины вторичного гипотиреоза — заболевания аденогипофиза или гипоталамуса. Периферический гипотиреоз чаще всего обусловлен резистентностью тканей-мишеней к T4 и T3, вызванной генетическими дефектами рецепторов T4 и T3. Распространенность гипотиреоза среди всего населения составляет 0,5–1 %, среди новорожденных — 0,025 % (1:4000), а среди лиц старше 65 лет — 2–4 %.  Клиническая картина Нервная система. Нарушение памяти, заторможенность, депрессия, парестезия (иногда обусловлены «туннельными» нейропатиями, например, синдромом запястного канала), атаксия и снижение слуха, замедление сухожильных рефлексов. Сердечно-сосудистая система. Брадикардия, снижение сердечного выброса, глухость тонов сердца, ослабление сердечной мышцы, перикардиальный выпот, низкая амплитуда зубцов и уплощение или отсутствие зубца T на ЭКГ (электрокардиограмме). Нарушения работы сердца приводят к отекам. При рентгеноскопии обнаруживают кардиомегалию. Как показывает ЭхоКГ, кардиомегалия обусловлена перикардиальным выпотом. Желудочно-кишечный тракт. При гипотиреозе часты запоры. Встречается ахлоргидрия, нередко в сочетании с аутоиммунным гастритом. Асцитическая жидкость, как и другие серозные выпоты при гипотиреозе, содержит большое количество белка. Почки. Снижение экскреции воды может быть обусловлено гипонатриемией. Почечный кровоток и клубочковая фильтрация снижены, но уровень креатинина в сыворотке нормальный. Система дыхания. Вентиляторные реакции на гипоксию и гиперкапнию ослаблены; при тяжелом гипотиреозе из-за гиповентиляции альвеол и задержки CO2 может возникнуть тяжелая гиперкапния. В плевральном выпоте содержится много белка. Опорно-двигательный аппарат. Артралгия, выпот в полостях суставов, мышечные спазмы, ригидность мышц. Уровень креатинфосфокиназы в сыворотке может быть очень высоким.  58  Заболевания щитовидной железы  Кровь. Может быть анемия, обычно нормоцитарная. Наличие мегалобластов указывает на сопутствующий аутоиммунный гастрит. Кожа и волосы. Кожа сухая, холодная, желтоватая (из-за накопления каротина), не собирается в складки, на локтях шелушится (симптом «грязных локтей»). Накапливающиеся в коже и подкожной клетчатке гликозаминогликаны, главным образом гиалуроновая кислота, вызывают задержку натрия и воды. Это приводит к развитию микседемы (характерных слизистых отеков). Лицо одутловатое, с грубыми чертами. Оволосение тела скудное, волосы теряют блеск. Часто наблюдается выпадение наружной трети бровей (симптом Хертога). Нарушения половой функции у женщин. Характерны меноррагии, часто на фоне ановуляторных циклов. У некоторых больных менструации скудные или прекращаются из-за ослабления секреции гонадотропных гормонов. У девочек может наблюдаться задержка полового развития или изолированная задержка менархе. Из-за ослабления ингибирующего действия тиреоидных гормонов на секрецию пролактина возникает гиперпролактинемия, приводящая к галакторее и аменорее. Рост и развитие. У детей наблюдается задержка роста. Эпифизарные зоны роста остаются открытыми. Задержка роста при гипотиреозе обусловлена не только дефицитом T4 и T3, но и дефицитом соматотропного гормона (СТГ) (поскольку секреция СТГ регулируется тиреоидными гормонами). Обмен веществ и энергии. Обычно наблюдается гипотермия. Замедление распада липопротеидов (из-за снижения активности липопротеидлипазы) приводит к гиперлипопротеидемии с повышением уровня холестерина и триглицеридов. Поэтому гипотиреоз обостряет наследственные дислипопротеидемии. Несмотря на отсутствие аппетита у больных, часто отмечается прибавка в весе (но ожирение нехарактерно). Щитовидная железа. Увеличение щитовидной железы у детей младшего возраста с гипотиреозом указывает на нарушение синтеза T4 и T3. Зоб у взрослых больных с гипотиреозом вызван хроническим лимфоцитарным тиреоидитом.  59  Клиническая эндокринология  Диагностика Как правило, для установления диагноза гипотиреоза достаточно определить общий T4, свободный T4 и ТТГ в сыворотке. Тиреотропный гормон. Если при нормальном общем T4 базальный уровень ТТГ находится у верхней границы нормы (4–10 мЕ/л), это указывает на снижение секреторного резерва щитовидной железы. Уровень ТТГ, равный 10–20 мЕ/л, свидетельствует о более тяжелой дисфункции щитовидной железы, хотя уровень общего T4 и в этом случае может оставаться нормальным. Если же на фоне нормального или пониженного уровня общего T4 базальный уровень ТТГ превышает 20 мЕ/л, диагноз первичного гипотиреоза не вызывает сомнений. Поскольку повышение уровня ТТГ — весьма чувствительный маркер первичного гипотиреоза, измерение ТТГ считается лучшим способом выявления этого заболевания при массовых обследованиях населения. Однако на практике нередко определяют общий T4 или свободный T4, поскольку эти методики гораздо дешевле. Дифференциальная диагностика первичного и вторичного гипотиреоза 1. При вторичном гипотиреозе нарушена функция аденогипофиза или гипоталамуса. Поэтому снижены концентрации не только T4, но и ТТГ. В некоторых случаях (особенно при заболеваниях гипоталамуса) уровень ТТГ нормальный, но его гормональная активность снижена. Компьютерная томография и магнитно-резонансная томография позволяют обнаружить изменения гипофиза (чаще всего опухоль) у больных вторичным гипотиреозом. Увеличение размеров турецкого седла (обусловленное гиперплазией тиреотропных клеток аденогипофиза) выявляется и при первичном гипотиреозе. У таких больных размеры турецкого седла нормализуются после лечения тиреоидными гормонами. 2. Проба с тиролиберином. • У здоровых взрослых концентрация ТТГ в сыворотке через 30 мин после внутривенного введения протирелина повышается не менее чем на 5 мЕ/л (у мужчин старше 40 лет — не менее чем на 2 мЕ/л). Максимальная концентрация ТТГ по-  60  Заболевания щитовидной железы  сле стимуляции тиролиберином у здоровых женщин достигает 30 мЕ/л, у здоровых мужчин — 20 мЕ/л. При первичном гипотиреозе секреторная реакция аденогипофиза на тиролиберин не нарушена и пропорциональна базальной концентрации ТТГ: чем выше базальный уровень ТТГ, тем выше уровень ТТГ после стимуляции тиролиберином. Поэтому нет необходимости проводить пробу с тиролиберином для подтверждения диагноза первичного гипотиреоза у больных с высоким базальным уровнем ТТГ и клиническими признаками заболевания. Усиленная секреторная реакция на тиролиберин подтверждает диагноз легкого или умеренного гипотиреоза в тех случаях, когда базальная концентрация ТТГ близка к верхней границе нормы или слегка повышена. • При вторичном гипотиреозе, обусловленном заболеванием гипофиза, секреторная реакция на тиролиберин отсутствует или сильно снижена. Если прирост концентрации ТТГ после стимуляции тиролиберином нормальный, но уровень ТТГ достигает максимума не через 30 мин, а через 60 мин и более, можно заподозрить вторичный гипотиреоз гипоталамической природы. 3. Главные критерии диагноза вторичного гипотиреоза: • общий T4 на нижней границе нормы или ниже нормы; • заболевание ЦНС; • клинические признаки гипотиреоза; • низкий базальный уровень ТТГ; • подтверждение диагноза гипотиреоза у больных, получающих тиреоидные гормоны. Нередко тиреоидные гормоны ошибочно назначают лицам без гипотиреоза. Самые частые причины неправильной диагностики гипотиреоза 1. При обследовании основное внимание было уделено жалобам больного (например, жалобам на утомляемость, прибавку в весе, нерегулярность менструаций), а не объективным показателям. 2. Не были проведены лабораторные исследования, подтверждающие диагноз гипотиреоза.  61  Клиническая эндокринология  Если врач убежден в том, что диагноз гипотиреоза был ошибочным, он предлагает больному на некоторое время прекратить прием тиреоидных гормонов и после этого определить T4 и ТТГ. Таким путем легко удается различить эутиреоз и первичный гипотиреоз. Левотироксин отменяют за 5 нед. до исследования. Не стоит торопиться и проводить анализы через 1–2 нед. после отмены. Изменения уровней T4 и ТТГ на этих сроках могут быть следствием угнетения гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы.  Лечение Лекарственные средства 1. Левотироксин — это синтетический T4 (натриевая соль тироксина), средство выбора для заместительной гормонотерапии. Препарат обеспечивает стабильные уровни не только T4, но и T3. 2. Тироид — это экстракт из лиофилизированных щитовидных желез свиней и крупного рогатого скота, стандартизованный по содержанию йода. Соотношение T4/T3 примерно 4:1. По физиологической активности тироид в 1000 раз слабее левотироксина. 3. Лиотиронин — это синтетический T3 (трийодтиронина гидрохлорид). Его обычно не применяют для длительной терапии. Его используют для кратковременного лечения, в случаях, когда требуется быстро отменить лечение на короткий срок, а также с диагностическими целями. Комбинированные препараты для лечения гипотиреоза содержат: Тиреокомб — тироксин 70 мкг, трийодтиронин 10 мкг, йодид калия — 150 мкг; Тиреотом — тироксин 40 мкг, трийодтиронин — 10 мкг; Тиреотом форте — тироксин 120 мкг, трийодтиронин 30 мкг. Лечение молодых больных. Стандартная замещающая доза левотироксина составляет 2–2,5 мкг/кг в сутки внутрь. По мнению ряда авторов, замещающую дозу можно назначить сразу. Надо объяснить больному, что его состояние будет улучшаться постепенно, в течение нескольких недель, а полного терапевтического эффекта (т. е. эутиреоза) можно ожидать через 2–3 мес.  62  Заболевания щитовидной железы  Эффективность лечения оценивают по клиническим признакам и по результатам измерения общего T4, общего T3 и базального уровня ТТГ в сыворотке. Обычно общий T4 нормализуется уже через несколько суток, а общий T3 — через 2–4 нед. после начала лечения. Уровень ТТГ снижается до нормы через 6–8 нед. Если по истечении этого срока T4, T3 и ТТГ не нормализуются, увеличивают дозу левотироксина на 12–25 мкг каждые 2–4 нед. Добиваются улучшения состояния больного, исчезновения клинических признаков гипотиреоза и нормализации T4 и ТТГ. Лечение больных среднего возраста. Если нет сопутствующих заболеваний, назначают левотироксин в дозе 1,5–2 мкг/кг в сутки внутрь и лечат как описано выше. Больных с ИБС или хроническими заболеваниями легких, как правило, лечат по принципу «тише едешь — дальше будешь». Начинают с низких доз левотироксина (25–50 мкг/сут внутрь), затем постепенно увеличивают дозу (на 25 мкг в месяц), ориентируясь на клиническую картину. Выбор такой тактики лечения основан на следующих опасениях: 1. Быстрое восстановление эутиреоза сопровождается усилением анаболизма, увеличением потребности миокарда в кислороде и может вызвать обострение ИБС. 2. Поскольку миокар



Источник: ru.b-ok.cc


Добавить комментарий