Лечение миеломной болезни отзывы

Лечение миеломной болезни отзывы

Установление диагноза множественная миелома (ММ) подразумевает необходимость начала лечения.

Выжидательная тактика оправдана при индолентной (вялотекущей) миеломе, когда отсутствуют клинические проявления заболевания.

Этим пациентам показано динамическое наблюдение и лечение начинают в случае прогрессии заболевания.

Основным критерием необходимости проведения специфической терапии ММ является наличие поражений органовмишеней. В обычной клинической практике для определения показаний для начала терапии используется акроним (слово, составленное из первых букв нескольких слов) «CRAB»: calcemia (гиперкальциемия), renal insufficiency (почечная недостаточность), anemia (анемия), bone lesions (поражение костей).

Критерии «CRAB»

Гиперкальциемия: кальций сыворотки >0,25 ммоль/л выше верхних нормальных значений (>2,75 ммоль/л (>110 мг/л).

Почечная недостаточность: креатинин сыворотки >173 мкмоль/л.

Анемия: уровень гемоглобина снижен на 20 г/л ниже нижней границы нормы или уровень гемоглобина

Поражение костей: остеолитические поражения костей или остеопения с компрессионными переломами.

Другие: наличие симптомов синдрома гипервязкости, амилоидоза, рецидивирующие бактериальные инфекции (>2 эпизодов за 12 месяцев).

В настоящее время не существует единой концепции лечения ММ. Условно можно выделить два подхода к лечению: умеренная химиотерапия (ХТ) и интенсивная ХТ с последующей трансплантацией аутологичных или аллогенных гемопоэтических стволовых клеток и использование в комплексном лечении новых препаратов: ингибиторов ангиогенеза, ингибиторов протеосом, ингибиторов белков теплового шока.

Основные современные критерии оценки эффективности лечения пациентов с ММ были предложены ЕВМТ (Европейской группой по трансплантации костного мозга) в 1998 году. С 2005 года они используются с дополнениями в клинике Мейо (США). Критерии эффективности лечения представлены в таблице 4.

Таблица 4. Критерии оценки эффективности лечения пациентов с множественной миеломой

limf_t4.jpg

Кроме полной ремиссии (ПР), у пациента с ММ может быть достигнута молекулярная ремиссия, когда признаки заболевания не выявляются с помощью молекулярно-генетических методов исследования. При оценке эффективности того или иного метода лечения учитываются также такие показатели, как общая выживаемость, безрецидивная выживаемость, выживаемость без прогрессии.

limf_sh1.jpg
Схема 1. Терапия множественной миеломы

Стандартная химиотерапия

Первичный подход к лечению ММ основан на максимально осторожном отношении к терапии, выжидательной тактике, применении малых доз алкилирующих препаратов (мелфалан, циклофосфамид) и/или глюкокортикоидов (дексаметазон, преднизолон) с целью сдерживания опухолевой пролиферации, улучшения качества жизни.

Сторонники этого подхода к лечению считают, что достижение полной ремиссии и излечение при ММ практически невозможно, а агрессивная ХТ может приводить к ухудшению качества жизни без значимого увеличения безрецидивной выживаемости, общей продолжительности жизни пациента.

Основная цель данного лечения направлена на достижение терапевтического плато (стабилизация заболевания, достижение частичной или неподтвержденной полной ремиссии, редко — полной ремиссии). Стандартная ХТ показана пациентам старше 65-70 лет или пациентам, которым по каким-либо причинам не может проводиться интенсивная ХТ с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Последние 40 лет традиционной и стандартной первой линией терапии этой группы пациентов с множественной миеломой является комбинация алкерана (мелфалана) и преднизолона (схема МП). Большинство авторов рекомендует следующую схему МП: мелфалан 0,25 мг/кг (9 мг/м ) внутрь ежедневно 1-4 дня, преднизолон 1-2 мг/кг внутрь ежедневно 1-4 дня. Интервал между курсами 4-6 недель. Схема МП может выглядеть и таким образом: мелфалан 6-10 мг внутрь ежедневно 1-7 или 1-10 дня, преднизолон 60 мг внутрь ежедневно 1-7 или 1-10 дня.

Интервал между курсами составляет 4-6 недель и определяется степенью миелотоксичности. Положительный клинический ответ на терапию по программе МП отмечается у 50% пациентов с ММ, однако ПР достигается у 3% пациентов. Средняя продолжительность ремиссии — 18 месяцев, а медиана выживаемости -от 24 до 30 месяцев. Через пять лет около 80% пациентов погибает, а 10-летняя выживаемость не превышает 5%.

В качестве альтернативы алкерану может использоваться также циклофосфамид. Наиболее часто используют следующий режим: циклофосфамид по 400 мг через день или по 200 мг ежедневно или по 300 мг/м один раз в неделю до курсовой дозы 6-10 г. Терапия циклофосфамидом проводится либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с преднизолоном в указанных выше дозах.

 Предпринимались различные попытки повысить эффективность лечения ММ путем использования многокомпонентной ХТ. Результаты 27 рандоминизированных исследований по сравнению эффективности полихимиотерапии (ПХТ) и схемы МП показали, что частота общего ответа на комбинированную ХТ несколько превышала таковую после применения схемы МП (60% против 53,2%) однако не было выявлено достоверных различий в показателях общей и безрецидивной выживаемости, если в качестве этапа лечения не используется ТГСК. В связи с этим принципиальное значение ПХТ имеет при подготовке пациента к трансплантации ТГСК.

ПХТ используется также в качестве второй линии терапии у пациентов, резистентных к алкилирующим препаратам или большим дозам дексаметазона, а также при невозможности клинического применения больших доз глюкокортикоидных гормонов. Основные схемы лечения представлены в таблице 5.

Таблица 5. Основные схемы химиотерапии пациентов с множественной миеломой

limf_t5.jpg
limf_t5_1.jpg
limf_t5_2.jpg
limf_t5_3.jpg

limf_sh2.jpg
Схема 2. План терапии с ТКМ у пациентов с ММ de novo

Аутотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК)

Рандоминизированные исследования подтвердили достоверно лучшую бессобытийную и общую выживаемость, а также более высокую частоту достижения полных ремиссий у пациентов с ММ после аутотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток, чем у пациентов, которым не проводилась высокодозная ХТ. Более чем у 90% пациентов с множественной миеломой после выполнения одной ауто-ТГСК в течение 2-5 лет отмечается прогрессия заболевания. Вместе с тем, общая выживаемость пациентов в группе с ауто-ТГСК увеличивается на 12-24 месяца по сравнению со стандартной ХТ и составляет в среднем 4-5 лет.

Важным направлением в поиске повышения эффективности ауто-ТГСК у пациентов с ММ явилась интенсификация терапии за счет выполнения двойной (тандемной) ауто-ТГСК. Использование двойной аутотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с ММ позволяет достигнуть 5-летней безрецидивной выживаемости у 41% пациентов, что вдвое превышает показатели выживаемости в группе пациентов, получивших только однократную ауто-ТГСК.

Более выраженный противоопухолевый эффект двойной аутотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток по сравнению с однократной был подтвержден в нескольких крупных исследованиях IFM и SWOG. При анализе результатов лечения авторы не выявили различий в частоте достижения ремиссии у пациентов обеих групп, в то время как показатели выживаемости пациентов после выполнения им тандемной ауто-ТГСК достоверно превышали таковые в группе пациентов с однократной аутотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток .

Так, 6-летняя бессобытийная выживаемость пациентов составляла 28% против 19%, а 6-летняя общая выживаемость — 46% против 26%. Благодаря результатам этих больших рандоминизированных исследований, удалось сделать заключение, что двойная ауто-ТГСК, во-первых, безопасна (связанная с лечением летальность не превышала 3%), и, во-вторых, сопровождалась увеличением продолжительности бессобытийной и общей выживаемости пациентов.

Основываясь на результатах исследований, National Comprehensive Cancer Network Multiple Myeloma разработало рекомендации по лечению ММ, указывая, что тандемная (двойная) трансплантация в течение 6 месяцев после первой пересадки — метод выбора для пациентов с частичным ответом или резистентностью после первой аутотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток .

Выполнение ауто-ТГСК не избавляет от рецидива большинство пациентов и это остается основной проблемой этого метода терапии. Это позволило исследователям перейти к следующему этапу интенсивной терапии ММ — аллогенной трансплантации (алло-ТГСК) в надежде на повышение противоопухолевого эффекта за счет реакции «трансплантант против опухоли». Но, как показали ранние исследования, токсичность последнего подхода при множественной миеломе существенна и сопровождается высокой ранней посттрансплантационной летальностью.

В то же время в целом ряде исследований показано, что частота рецидивов после использования алло-ТГСК ниже. Это обусловлено как отсутствием риска контаминации трансплантанта опухолевыми клетками, так и наличием иммунологической реакции трансплантант против миеломы. Таким образом, для пациентов с ММ алло-ТГСК является эффективным, но небезопасным методом лечения.

Данный метод лечения может быть показан пациентов с ММ моложе 55 лет из группы высокого риска, имеющим HLA-совместимого родственного донора. При этом учитываются такие факторы, как отсутствие носительства цитомегаловируса донором и реципиентом, соматический статус пациента, функция почек, сопутствующие заболевания.

Хотя частота рецидива ММ после алло-ТГСК составляет в среднем 7% в год и показатель 5-летней безрецидивной выживаемости составляет в среднем 20-35%, данный метод лечения сопровождается высокой ранней смертностью, связанной с трансплантацией — 30-41%, что ограничивает его применение. Вместе с тем у 50% пациентов после алло-ТГСК достигается молекулярно-генетическая ремиссия заболевания.

Обнадеживающие результаты в последние годы получены при использовании немиелоаблативных (не вызывающих необратимую аплазию КМ) методов кондиционирования алло-ТГСК («мини»-алло-ТГСК). Это позволяет снизить показатель ранней смертности до 10-12%, но при этом увеличивается частота ранних рецидивов. В частности, группа ECOG осуществляет попытку следующего «тандема» — сочетания высокодозной терапии с ауто-ТГСК с целью максимальной циторедукции и последующей «мини»-алло-ТГСК для ликвидации минимальной резидуальной болезни: пилотные исследования показали более 50% полного ответа на лечение.

В соответствии с современными рекомендациями у пациентов моложе 65 лет с впервые выявленной ММ высокодозная ХТ с ауто-ТГСК должна рассматриваться в качестве предпочтительного варианта лечения. Включение высокодозной ХТ с ауто-ТГСК в план лечения пациентов с множественной миеломой позволяет достигнуть полной ремиссии у 24-75% пациентов, а ПР или частичной ремиссии (ЧР) у 75-90% пациентов.

Высокодозная ХТ с ауто-ТГСК проводится после 3-4 курсов VAD (или СVAD или HyperCVAD) и показана пациентам с ММ в возрасте моложе 65-70 лет, с удовлетворительным соматическим статусом (ECOG 1-2), с клиренсом креатинина >50 мл/мин или уровнем креатинина

В настоящее время установлено, что при наличии у пациента с ММ делеции или моносомии 13 хромосомы и делеции 17р (особенно в сочетании с высоким уровнем лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови (>220 нмоль/л) ауто-ТГСК не увеличивает продолжительность жизни по сравнению со стандартной ХТ.

Благодаря значительным успехам в фундаментальных исследованиях, посвященных биологии ММ, в последнее десятилетие появились новые эффективные лекарственные препараты. В клиническую практику вошли два класса лекарственных препаратов — иммуномодулирующие агенты — талидомид и леналидомид (ревлимид) и ингибитор протеосом — велкейд (бортезомиб).

Результаты клинических исследований и накопленный опыт использования новых лекарственных средств при ММ показали их высокую эффективность и открывают новые возможности для дифференцированной терапии.

Одним из таких лекарственных препаратов является велкейд (бортезомиб), представляющий собой дипептид борониковой кислоты и являющийся мощным селективным обратимым ингибитором протеосомного комплекса. Велкейд (бортезомиб) избирательно подавляет активность химотрипсина как одного из компонентов ферментативного комплекса протеосомы 26S, препятствует активизации нуклеолярного фактора (NF-kB), что в свою очередь тормозит каскад событий, способствующих опухолевой пролиферации.

Бортезомиб оказывает анаболический эффект на костную ткань, увеличивает остеобластическую активность и ингибирует дифференцировку и функцию остеокластов. Снижает маркеры резорбции кости у ответивших на терапию пациентов с множественной миеломой, блокирует активность RANKL или DKK1, предотвращая или уменьшая поражение костей при ММ, при этом этот эффект ассоциирован с уменьшением опухолевой нагрузки.

Испытания показали синергизм велкейда с различными цитостатическими препаратами: при сочетании с мелфаланом возможно повышение общего ответа до 50%, с доксорубицином — до 75%, с талидомидом — до 70%.

Сведения об усилении ангиогенеза в КМ пациентов с ММ позволили предположить возможность использования такого антиангиогенного препарата как талидомид. Исследования показали, что действие талидомида не ограничивается только антиангиогенным эффектом, также способен индуцировать апоптоз опухолевых клеток, ингибировать экспрессию ИЛ-6, ФНО-а, эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF), участвующих в регуляции пролиферации миеломных клеток.

Леналидомид (ревлимид) — структурный аналог талидомида с более выраженной биологической активностью. Следует отметить, что применение в схемах лечения пациентов с ММ препаратов нового поколения: талидомид, велкейд, ревлимид, увеличивает частоту ответа на терапию, но не увеличивает частоты достижения полных ремиссий (6-25%) по сравнению со стандартными схемами лечения (VAD, VAMP, CVAMP, HyperCVAD), которые позволяют добиваться полной ремиссии у 25-55% пациентов.

Результаты крупных рандомизированных исследований III фазы установили, что сочетание МР (мелфалан + преднизолон) ХТ с новыми лекарственными препаратами талидомидом и велкейдом превосходит по эффективности стандартную ХТ по схеме МР. Новые схемы увеличили не только полные ответы, выживаемость без прогрессирования, но и продемонстрировали улучшение общей выживаемости для пациентов, неподходящих для высокодозной химиотерапии (ВХТ) и ауто-ТГСК.

Поэтому в настоящее время комбинированную терапию по схемам МРТ (мелфалан, преднизолон, талидомид) и MPV (мелфалан, преднизолон, велкейд) стали рассматривать как терапию выбора для лечения пожилых пациентов с ММ, которым не показана ВХТ с ауто-ТГСК. Подтвердилась также более высокая эффективность схемы MPR (мелфалан, преднизолон, ревлимид) по сравнению со схемой МР, и появился третий современный вариант эффективного лечения пожилых пациентов с ММ. Использование всех трех современных схем лечения (МРТ, MPV, MPR) будет способствовать более дифференцированной терапии множественной миеломы с учетом как сопутствующей патологии пациентов, так и различной токсичности новых лекарственных препаратов.

Для пациентов с ММ из группы высокого риска (повышение уровня в2-микроглобулина, неблагоприятные цитогенетические изменения) использование схем MVP и MPT становится методом выбора, поскольку это преодолевает плохой прогноз и цитогенетические особенности. В ряде исследований было показано, что при терапии леналидомидом и дексаметазоном делеция 13q и t(4;14) не влияют на продолжительность жизни пациентов и выживаемость, свободную от прогрессирования.

Очень короткая продолжительность жизни отмечена у пациентов с делецией 17p. Результаты исследований по терапии бортезомибом (велкейдом) также свидетельствуют о возможности преодоления негативного влияния на эффективность лечения цитогенетических аномалий. В исследованиях SUMMIT и APEX было показано, что делеция 13q не влияет на непосредственную эффективность лечения велкейдом рецидивов и продолжительность жизни пациентов.

Отсутствие неблагоприятного влияния на результаты лечения некоторых прогностических факторов, включая t(4;14), было показано в исследованиях по лечению первичных пациентов с ММ сочетанием велкейда, мелфалана и преднизолона.

Обнадеживающие результаты получены при применении препаратов нового поколения в качестве первой линии терапии перед ауто-ТГСК. Это послужило поводом для проведения с 2006 года Европейской группой по трансплантации костного мозга (ЕВМТ) клинических исследований эффективности комбинированного лечения пациентов с ММ, включающего поэтапное использование в различных схемах препаратов велкейд, талидомид, ревлимид и больших доз мелфалана с ауто-ТГСК.

Включение в индукционные режимы перед алло-ТГСК новых лекарственных агентов (талидомида и велкейда) значительно повышает эффективность лечения, не влияет на качество заготовленных стволовых клеток и восстановление гемопоэза после трансплантации. В последнее десятилетие для индукции ремиссии при ММ широко используют талидомид в сочетании с дексаметазоном в высокой дозе (схема TD).

Более эффективной индукционной терапией по сравнению с лечением по схеме TD, согласно результатам двух исследований, является сочетание талидомида с доксорубицином и дексаметазоном (схема TAD). Эффективность этой программы лечения составляет 80% и данная схема в настоящее время используется как терапия первой линии, а также с целью максимальной редукции опухолевой массы перед забором стволовых клеток.

Высокая эффективность индукционной терапии с применением схем, включающих велкейд, соответствует результатам пилотных исследований, в которых велкейд применяли в сочетании с дексаметазоном, а также дексаметазоном и антрациклинами. Лечение первичных пациентов с множественной миеломой по схеме PAD (велкейд, адриабластин и дексаметазон) было эффективным в 95% случаев, по схеме VDD (велкейд, дексаметазон и пегилированный липосомальный доксорубицин — доксил) — у 89% пациентов. На этапе индукции ремиссии у 1/3 пациентов получены полные ремиссии.

Весьма перспективной представляется схема индукционной терапии, включающая сочетание велкейда с талидомидом и дексаметазоном (VTD). Схема VTD рекомендуется в качестве первой линии терапии для пациентов с ММ, которым показано выполнение ауто-ТГСК. Иследование по терапии VRD (ревлимид, велкейд и дексаметазон) показало, что 100% пациентов достигли ответа после индукции, 36% пациентов — полной ремиссии после четырех циклов терапии индукции и 76% пациентов — очень хорошего частичного ответа. Это беспрецедентно в контексте терапии ММ. Никакое другое исследование никогда не демонстрировало частоту ответа больше 70% после высокодозной терапии.

Применение новых препаратов, таких как талидомид, ревлимид и велкейд, достижение ПР или очень хорошего частичного ответа стали эквивалентны или даже несколько улучшили результаты терапии, связанной с трансплантацией. Таким образом, поднимается вопрос выбора времени и/или потребности в трансплантации.

Заключение, которое было сделано экспертами NCCN:

1. Для пациентов, которым планируется ауто-ТГСК, включение этих препаратов высокоэффективно, т.к. повышает частоту и глубину достижения ремиссии в сравнении с VAD.
2. Для пациентов, которым не планируется ауто-ТГСК, включение этих препаратов также более эффективно, чем МР.
3. Результаты последних исследований позволяют рекомендовать сочетание ревлимида с дексаметазоном для лечения рецидивов и рефрактерных форм ММ.

Учитывая увеличение риска развития тромбозов при использовании леналидомида, необходима профилактическая антикоагулянтная терапия низкомолекулярным гепарином или назначение аспирина. Таким образом, введение в клиническую практику новых лекарственных средств позволяет существенно улучшить лечение ММ. При доступности всех трех новых лекарственных агентов (велкейда, талидомида, леналидомида) появится реальная возможность дифференцированной терапии множественной миеломы.

Рекомендации NCCN предпочтительной индукционной терапии перед ауто-ТГСК основные:

— бортезомиб/дексаметазон [VD] (категория 1),
— бортезомиб/циклофосфамид/дексаметазон [VCD] (категория 2А),
— бортезомиб/доксорубицин/дексаметазон [PAD] (категория 1),
— ботезомиб/линалидомид/дексаметазон [RVD] (категория 2А),

— бортезомиб/талидомид/дексаметазон [RTD] (категория 1),
— леналидомид/дексаметазон [LD] (категория 1); другие:
— дексаметазон (категория 2В),
— липосомальный доксорубицин/винкристин/дексаметазон [DVD] (категория 2В),

— талидомид/дексаметазон [TD] (категория 2В),
— дексаметазон (категория 2В),
— липосомальный доксорубицин/винкристин/дексаметазон [DVD] (категория 2В),
— талидомид/дексаметазон [TD] (категория 2В).

Лечение пациентов с ММ и сопутствующей почечной недостаточностью

Лечение почечной недостаточности должно проводиться до начала терапии ММ.

Необходимо провести лечение всех обостряющих факторов, которые прямо или косвенно могут спровоцировать почечную недостаточность:

— регидратация в случае гипогидратации,
— инфекции необходимо лечить антибиотиками,
— применение петлевых диуретиков может способствовать формированию цилиндров за счет дегидратации,
— ощелачивание мочи, что предотвращает формирование цилиндров из белка Тамма-Хорсвилла и легких цепей, которые становятся нейтральными или анионными,
— избегать применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС),
— избегать в/в рентгеноконтрастных исследований,
— при хроническом использовании бисфосфонатов необходимо контролировать функцию почек.

Цель лечения всех обостряющих факторов состоит в том, чтобы избежать необходимости применения диализа у таких пациентов, однако небольшая часть пациентов должна получать диализ при почечной недостаточности тяжелой степени. Для пациентов, которые вынуждены получать диализ, есть надежда, что это -краткосрочная мера, и как только контроль над почечной функцией будет установлен, необходимость применения диализа отпадет.

Как только контроль над почечной недостаточностью будет установлен, можно начинать терапию ММ. Выбор терапии зависит от степени тяжести почечной недостаточности. Терапия такими препаратами как мелфалан и преднизолон (схема МП) не совсем подходит для пациентов с почечной недостаточностью, т. к. необходим подбор дозы мелфалана для снижения частоты новых случаев миелосупрессии. Наиболее подходящие препараты для лечения пациентов с ММ и почечной недостаточностью — это VAD, который пациенты могут принимать в стандартном режиме без отдельного подбора дозы, дексаметазон в высоких дозах и бортезомиб.

Бортезомиб у пациентов с почечной недостаточностью имеет ряд преимуществ. В исследованиях отмечено восстановление функции почек на фоне применения бортезомиба у 43% пациентов после 2,2 мес. и чаще среди ранее не леченых пациентов (61,5% vs 37%), чаще среди пациентов с незначительной и умеренной почечной недостаточностью. При этом коррекция дозы препарата для пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Бортезомиб назначается пациентам после диализа.

Таблица 6. Лечение пациентов с множественной миеломой при наличии ХПН. Обратимость ХПН при поражении почек и роль новых агентов

limf_t6.jpg

Лечение пациентов с ММ на этапе постремиссионного лечения или в фазе терапевтического плато (отсутствие признаков прогрессии заболевания после достижения полной ремиссии, ЧР, МО) не разработано. Применение в этот период алкилирующих препаратов (алкеран, циклофосфамид) или ПХТ не улучшает показателей общей и безрецидивной выживаемости.

Терапия препаратами а-интерферона, по мнению некоторых авторов, может на 4-7 месяцев продлять ПР, но рандомизированными исследованиями статистическая значимость этого эффекта не подтверждена. По данным SWOG применение в качестве поддерживающей терапии преднизолона в дозе 50 мг/сутки через день увеличивает продолжительность полной ремиссии с 5 до 14 месяцев, а общую выживаемость пациентов с 26 до 37 месяцев.

Вместе с тем, отмечено большое количество побочных эффектов данной терапии. В ряде исследований было показано, что продолжение лечения пациентов с ММ в режиме поддержки, применяя при этом бортезомиб в монорежиме или ревлимид, позволяет значительно увеличить общую выживаемость и время до прогрессирования заболевания.

Лечение AL-амилоидоза

В лечении AL-амилоидоза используются новые агенты:

Талидомид +/- дексаметазон/мелфалан: гематологический ответ — 48%, ПР — 19%, клинический ответ 26%, плохо переносится.

Леналидомид +/- дексаметазон/мелфалан: лучше переносится, общий уровень гематологического ответа 67%, медиана времени до ответа после 6 циклов (3-6).

Бортезомиб +/- дексаметазон/мелфалан: гематологический полный ответ 40-82%, хорошо переносится, медиана времени до ответа 0,9 мес., медиана длительности ответа 9 (4-22) мес.

Таким образом, предпочтение стоит отдавать сочетанию бортезомиб +дексаметазон.

Сопроводительная терапия и лечение специфических осложнений ММ

Около 80% пациентов с ММ в момент диагностики имеют очаги остеодеструкции в костях или диффузный остеопороз. Принципиальное значение для эффективной терапии остеодеструктивного синдрома имеет ХТ. Лучевая терапия используется при очаговой форме множественной миеломы, плазмоцитоме, выраженном болевом синдроме, особенно при компрессии корешков спинного мозга, для профилактики и лечения патологических переломов.

Наряду с ХТ пациентам с ММ с поражением костей рекомендована терапия бифосфонатами, так как доказан их протективный эффект в отношении возникновения новых очагов деструкции костей. В клинической практике с этой целью используют памидронат (Aredia), золедроновую кислоту (Zometa), клодронат (Bonefos).

Следует отметить потенциальный риск нефротоксических эффектов бифосфонатов у пациентов с ММ, особенно при длительном их применении. В связи с этим перед каждым внутривенным введением препарата рекомендуется определение уровня креатинина в сыворотке крови. В случае увеличения уровня креатинина больше, чем на 5 мг/л, рекомендуется коррекция дозы препарата.

Факторами риска нефротоксичности бифосфонатов являются возраст старше 65 лет, женский пол, нарушение функции почек, особенно при уровне креатинина >20 мг/л, наличие сопутствующих заболеваний (гипертонической болезни, сахарного диабета), наличие протеинурии Бенс-Джонса, использование потенциально нефротоксических препаратов: НПВС, талидомида. В случае появления признаков нефротоксичности бифосфонатов осуществляется снижение дозы (в соответствии с инструкцией для применения каждого препарата), усиливается сопроводительная гидратация, уменьшается частота введения препарата.

Лечение бисфосфонатами (Рекомендации ASCO)

• Лечение бисфосфонатами не должно превышать 1-2-х лет.
• Возобновление терапии показано при развитии новых костных осложнений.
• Лечение бисфосфонатами показано пациентам с остеопенией при ММ, не показано пациентам с солитарной плазмоцитомой, индолентной миеломой и моноклональной гаммапатией.
• Одно из осложнений лечения бифосфонатами — бисфосфонатный остеонекроз челюсти (БОНЧ).

Это вызванное бисфосфонатами повреждение верхней или нижней челюсти вследствие нарушения резорбтивно-ремоделирующего цикла кости и проявляющееся остеонекрозом или остеомиелитом. Среднее время появления БОНЧ составляет 25-39 месяцев от начала терапии бисфосфонатами (65% — нижняя челюсть, 26% — верхняя челюсть, 9% — обе челюсти).

Пациентам с остеодеструктивным поражением позвоночника может быть выполнена вертебропластика и кифопластика для уменьшения боли и улучшения качества жизни. Для профилактики болевого синдрома и патологических переломов пациенты с ММ с остеодеструктивным синдромом нуждаются в ортопедической помощи.

Показания к хирургическим вмешательствам при множественной миеломе

Абсолютные показания: стеноз позвоночного канала, синдром конского хвоста с клиникой сдавления дурального мешка или корешка, сопровождающийся двигательными расстройствами (парезы и параличи), выраженная вертебробазилярная недостаточность, выраженный болевой синдром.

Относительные показания: длительный или часто рецидивирующий болевой синдром, наличие нестабильности позвоночного сегмента, неэффективность консервативного лечения.
У 70% пациентов с ММ выявляется анемический синдром, который существенно снижает качество жизни пациентов и переносимость ХТ.

В качестве причин анемического синдрома рассматривается специфическая инфильтрация КМ плазматическими клетками, нарушение продукции эритропоэтина на фоне нефропатии, подавление эритропоэза провоспалительными цитокинами. Заместительная терапия донорской эритроцитной массой проводится пациентам с уровнем гемоглобина менее 85 г/л.

Учитывая то, что пациенты с ММ — преимущественно пожилые люди, имеющие сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, в ряде случаев по особым показаниям заместительная терапия эритроцитной массой проводится пациентам с уровнем гемоглобина более 85 г/л, но менее 110 г/л. Перед началом лечения анемического синдрома исключаются такие причины анемии, как дефицит железа, витамина В12, фолиевой кислоты.

Проведение успешной ХТ сопровождается, как правило, уменьшением и купированием анемии. Только высокодозная ХТ (ВХТ) может вызывать или усугублять анемию. пациентам с ММ, имеющим анемию, показана терапия эритропоэтином. Не пролонгированные формы эритропоэтина («Recormon», «Epogen» и другие) используются либо в эскалационной дозе, либо в стандартной дозировке.

Эскалационные дозы предусматривают назначение эритропоэтина в дозе 40000 МЕ один раз в неделю. В случае отсутствия эффекта в течение 4 недель доза эритропоэтина увеличивается до 60000 МЕ один раз в неделю. При увеличении уровня гемоглобина до 120 г/л доза эритропоэтина снижается.

Лечение прекращают при достижении уровня гемоглобина 140 г/л. Вторая схема применения эритропоэтина — 10000 МЕ 3 раза в неделю. При неэффективности дозу препарата увеличивают до 20000 МЕ 3 раза в неделю. За рубежом используются также пролонгированные формы эритропоэтина («Neorecormon», «Aranesp»), применяемые один раз в 2-3 недели.

Коррекция нарушения функции почек у пациентов с ММ — одна из важнейших задач лечения данной категории пациентов. Обратимое нарушение функции почек может быть вызвано метаболическими нарушениями (гиперкальциемией, гиперурикемией), уменьшением объема циркулирующей крови, синдромом гипервязкости. Устранение этих причин улучшает функциональную способность почек.

Дисфункция почек у пациентов с ММ приводит к увеличению уровня креатинина в сыворотке крови, поэтому все препараты, которые могут оказывать нефротоксический эффект и повышать уровень креатинина в сыворотке, до момента химиотерапевтического контроля заболевания, по возможности, должны быть исключены. Осторожно нужно относиться к применению таких лекарственных препаратов, как ванкомицин, амикацин, гентамицин, амфотерицин В, ацикловир, диуретики, циклоспорин А, препараты цисплатины, циклофосфамид.

Отсутствие улучшения со стороны функции почек на фоне ХТ (особенно если при этом отмечается снижение уровня патологического белка в сыворотке крови, плазматических клеток в КМ) может указывать на наличие у пациента сочетания миеломной болезни с AL-амилоидозом или другой сопутствующей патологией — гломерулонефритом, диабетическим гломерулосклерозом, что может потребовать дополнительного обследования, в том числе, биопсии почек.

Профилактика мочекислой нефропатии у пациентов с ММ проводится с помощью аллопуринола в дозе 300 мг/сутки и инфузионной терапии. С осторожностью нужно относиться к ощелачивающей терапии у пациентов, имеющих гиперурикемию в сочетании с гиперкальциемией. В этом случае сначала купируется гиперкальциемия, и лишь после этого используется бикарбонат натрия.

Наличие у пациента гиперкальциемии требует проведения активной инфузионной терапии, применения глюкокортикоидных препаратов, а в тяжелых случаях — бифосфонатов, среди которых наиболее эффективно внутривенное введение препарата «Zometa» в дозе 4 мг. При синдроме гипервязкости, который обычно имеет место при уровне белка в сыворотке крови более 100-110 г/л, рекомендован плазмаферез с использованием сепараторов клеток крови.

Инфекция — одно из наиболее серьезных осложнений множественной миеломы. Факторами риска инфекционных осложнений являются активная ММ, нейтропения, использование глюкокортикоидных препаратов, использование центральных катетеров, сопутствующий сахарный диабет. Основная причина высокого риска инфекций — снижение уровня нормальных Ig в сыворотке крови. Нередко у пациентов с активной ММ IgG снижается до 2,0 г/л и ниже.

В связи с этим, при уровне IgG менее 6,0 г/л для профилактики инфекционных осложнений наиболее перспективно применение Ig для внутривенного введения. Например, препарат «Интраглобин» вводится в дозе 2,0 мл на 1 кг веса пациента каждые 4 недели. В случае проведения курсов ХТ, включающих глюкокортикоидные препараты (например, программа VAD), проводится антибактериальная терапия (ципрофлоксацин по 0,5 г 2 раза в сутки и триметоприм/сульфаметоксазол (бисептол) по 480 мг 2 раза в сутки).

Наиболее актуальна профилактическая антибактериальная терапия первые 3 месяца лечения ММ. В случае применения глюкокортикоидных препаратов пациентам с ММ в обязательном порядке должна проводиться профилактика грибковой инфекции. Препаратом выбора у пациентов с множественной миеломой является флуконазол (дифлюкан), обладающий наименьшей нефротоксичностью, который используется в профилактической дозе 150-200 мг/м2. Профилактически может использоваться также орунгал в дозе 400 мг/сутки.

Пациентам с ММ, имеющим в анамнезе Herpes zoster, имеющим длительные (более 2-х недель) периоды постцитостатической нейтропении, принимающим преднизолон или дексаметазон, при условии отсутствия выраженного нарушения функции почек назначается ацикловир в профилактической дозе 400-600 мг/сутки. В случае развития активной инфекции терапия проводится с учетом инфекционного агента и чувствительности микрофлоры к препаратам.

Профилактика и лечение периферической нейропатии

Первый этап включает: Альфа-липоевая кислота («Берлитион», «Тиогамма», «Эспа-липон», «Тиоктацид») 600 мг в/в до 3-х нед. с переходом на прием per os в дозе 600 мг/сут. Витамины группы В («Нейромультивит» (В1 100 мг, В6 100 мг, 200 мкг В12), «Мильгамма» (бенфотиамин в 500-1000 мг/сут до 14 дней с переводом на пероральный прием до 2 г/сут до 2 мес).

Второй этап: добавить 100 мг пиридоксина 2 мес. и более, «L-карнитин» (противосудорожные препараты («Габапентин» 900-1800 мг/сут, «Прегабалин» 160-600 мг/сут, «Ламотриджин» 200-400 мг/сут, «Карбамазепин» 200-400 мг/сут). При неэффективности предыдущих мер добавить трициклические антидепрессанты (амитриптилин 25-150 мг/сут, имипрамин 25-150 мг/сут, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (и норадреналина): «Циталопрам» («Ципрамил») 40 мг/сут, «Парокситен» («Паксил») 40 мг/сут, «Дулоксетин» («Симбалта») 60-120 мг/сут); опиоиды («Трамадол» 50-400 мг/сут, «Оксикодон CR 10» — 60 мг/сут).

Прогноз

Проблема возможности полного излечения пациентов с ММ до сих пор остается нерешенной. Полные длительные ремиссии являются редкостью, а преимущественно пожилой возраст пациентов, тяжелые костные поражения и повреждение почек создают дополнительные трудности в их курации. Без применения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток средняя продолжительность жизни пациентов с ММ составляет около 5 лет.

Е.В. Зуховицкая, А.Т. Фиясь



Источник: medbe.ru


Добавить комментарий