Острый миелобластный лейкоз м4

Острый миелобластный лейкоз м4


Классификация, клинические особенности, прогноз

В классификации ВОЗ (2008) опухолей гемопоэтических и лимфоидных тканей острые лейкозы классифицируются на основании цитогенетических изменений и экспрессии определенных генов.

Однако, учитывая необходимость быстрого начала терапии при острых лейкозах, когда еще не получены данные о цитогенетических изменениях, в практической работе используется также Франко-американо-британская (FAB) классификация острых лейкозов, основанная на морфологических и цитохимических характеристиках бластных клеток.

По этой классификации, все острые нелимфобластные лейкозы (ОНЛЛ) подразделяются на 8 вариантов, обозначаемых буквой «М» и соответствующей цифрой для каждого из них (М0-М7).

М0 — острый миелобластный лейкоз с минимальной дифференцировкой. На его долю приходится не более 5% всех ОНЛЛ. Властные клетки не имеют характерных морфологических признаков, поэтому его трудно дифференцировать от острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), острого монобластного и острого мегакариобластного лейкозов.

Диагноз устанавливается на основании цитохимического исследования, выявляющего миелопероксидазу не более чем в 3% бластных клеток и ШИК-положительное вещество в диффузной форме, и иммунологического анализа, при котором на поверхности бластных клеток обнаруживаются антигены CD13, CD33, часто CD34 при отсутствии антигенов, характерных для лимфоидных и моноцитоидных линий. Специфических хромосомных аберраций не выявлено.

M1 — острый миелобластный лейкоз без созревания. На его долю приходится около 10% всех острых нелимфобластных лейкозов. Властные клетки могут иметь четкие признаки миелобластов (палочки Ауэра), но могут и не иметь их, напоминая лимфобласты. При цитохимическом исследовании миелопероксидаза и судан черный Б обнаруживаются более чем в 3 % бластных клеток. Характерно малое количество промиелоцитов (

М2 — острый миелобластный лейкоз с созреванием. На долю этого варианта приходится 35-40% всех ОНЛЛ. Более чем в 10% бластов содержится азурофильная зернистость в цитоплазме, миелопероксидаза и гранулоцитарная эстераза обнаруживаются в большинстве клеток, ШИК-положительное вещество — в диффузной форме, характерно большое количество палочек Ауэра. Имеется экспрессия антигенов CD13, CD33, часто CD19 и CD34. Более чем у 40% больных при цитогенетическом анализе обнаруживается t(8;21).

М3 — острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ). Составляет не более 5-8% всех ОНЛЛ. В большинстве случаев диагноз удается установить на основании морфологического анализа по характерной лопастной форме ядра бластных клеток, обильной вишнево-фиолетовой зернистости в цитоплазме и большому количеству палочек Ауэра, располагающихся пучками. Трудности возникают при атипичном варианте МЗ, когда бластные клетки имеют бобовидное или двулопастное ядро, очень мелкую зернистость в цитоплазме, различимую лишь при электронной микроскопии, и небольшое количество не образующих пучков палочек Ауэра.

Бластные клетки при МЗ содержат большое количество пероксидазы, гранулоцитарной эстеразы, ШИК-положительное вещество в диффузной форме. Иммунологический анализ выявляет антигены CD 13, CD33, часто CD2. В 95% случаев при МЗ обнаруживается специфическая транслокация t(15;17), которая никогда не встречается при других вариантах ОНЛЛ. При МЗ с атипичной морфологией нередко обнаруживаются другие транслокации сучастием хромосомы 17 — t(5;17), t(11;17) и вариант с изменением только хромосомы 17 — derl7.

Цитогенетический анализ при МЗ чрезвычайно важен, поскольку варианты с различными транслокациями должны лечиться по-разному и имеют различный прогноз. Для типичного М3 характерно низкое количество лейкоцитов, часто менее 1 х 109/л, при этом бластные клетки в крови могут быть единичными при их большом количестве в костном мозге. При гипогранулярном варианте М3 лейкоцитоз обычно высокий. Для МЗ характерно развитие геморрагического диатеза в результате диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), что становится частой причиной ранней смерти больных, поэтому специфическая для МЗ терапия, которая предотвращает развитие ДВС-синдрома, должна начинаться сразу после установления диагноза.

М4 — острый миеломонобластный лейкоз, составляет 15-25% всех острых нелимфобластных лейкозов. В большинстве случаев одни бластные клетки имеют черты миелобластов, другие — монобластов, реже бласты имеют морфологические черты миелобластов, но при цитохимическом исследовании в них обнаруживается характерная для монобластов неспецифическая эстераза, ингибируемая натрия фторидом. В бластных клетках помимо неспецифической эстеразы есть миелопероксидаза и гранулоцитарная эстераза, обнаруживается экспрессия антигенов CD13, CD14, CD11b, CD11c, CD33, CD64.

Существует разновидность М4 — М4Ео (эозинофильный), при котором в костном мозге кроме указанных черт М4 имеется обычно небольшое (3-5 %) число эозинофилов. У 100% больных с М4Ео и у 40% с обычным М4 обнаруживаются изменения хромосомы 16, обычно invl6 или t(16;16). Для М4 характерны экстрамедуллярные образования — гиперплазия десен, кожные лейкемиды.

М5 — острый монобластный лейкоз, обычно диагностируемый при морфологическом исследовании по характерной моноцитоидной форме ядра бластных клеток и серо-голубой цитоплазме без вакуолей. На М5 приходится 10-15 % всех ОНЛЛ. Цитохимический анализ выявляет большое количество неспецифической эстеразы, подавляемой натрия фторидом, — признак, обязательный для диагноза М5. Пероксидаза и липиды могут отсутствовать или содержаться в небольшом количестве. Иммунологически определяются те же антигены, что и при М4.

Выделяют два варианта М5: М5а — монобластный без созревания и М5b — монобластный с созреванием. В классификации ВОЗ 2001 г. М5а обозначается как монобластный лейкоз, М5b — как острый моноцитарный; в классификации ВОЗ 2008 г. они обозначаются как острый монобластный и острый моноцитарный лейкозы без буквенного обозначения. Характерны те же экстрамедуллярные проявления, что и при М4.

М6 — острый эритроидный лейкоз. На его долю приходится не более 5-6 % всех ОНЛЛ. Согласно классификации ВОЗ 2001 г., выделяют два варианта М6: М6а — эритромиелоз и М6b — эритролейкоз. Мба устанавливается при наличии в костном мозге более 50% эритроидных предшественников при одновременном обнаружении более 20% бластов среди неэритроидной популяции клеток. В эритроидных клетках преобладают диспластические формы с мегалобластоидным ядром, диссоциацией созревания ядра и цитоплазмы, множественными или фрагментированными ядрами, гигантскими пронормобластами, наличием телец Жолли, увеличением количества сидеробластов. Властные клетки имеют гранулы и, иногда, палочки Ауэра.

При цитохимическом анализе обычно не выявляются пероксидаза и другие миелоидные маркеры. Для подтверждения диагноза необходимо иммунологическое исследование, при котором обнаруживается гликофорин А. При М6b основную часть бластной популяции, обычно более 80%, составляют бластные клетки, которые на основании морфологических, а чаще иммунных признаков могут быть отнесены к эритробластам, при этом миелобласты, в отличие от предыдущего варианта, отсутствуют. В классификации ВОЗ 2008 г. вариант, соответствующий М6а, обозначен как эритролейкоз (эритроидно-миелоидный лейкоз), М6b — как чисто эритроидный лейкоз.

М7 — острый мегакариобластный лейкоз — вариант острого нелимфобластного лейкоза, при котором, согласно классификации ВОЗ, не менее 50% бластов принадлежат к мегакариобластной линии. Иногда при М7 бласты имеют отростчатые очертания, резко базофильную цитоплазму, несколько ядер, напоминая уродливые мегакариоциты. В других, наиболее трудных для диагноза случаях это мелкие клетки, напоминающие лимфобласты или бластные клетки при М0- или M1-варианте ОНЛЛ. Бласты не содержат миелопероксидазы, но имеют неспецифическую эстеразу, устойчивую к натрия фториду. Диагноз подтверждается иммунологически обнаружением экспрессии цитоплазматических тромбоцитарных антигенов CD41 и CD61.

В классификации ВОЗ к острым лейкозам отнесен также острый панмиелоз с миелофиброзом, который раньше обозначался как острый миелофиброз и рассматривался как вариант миелофиброза. Очень редкая форма заболевания. Характерна панцитопения и дисплазия всех трех ростков гемопоэза. Пунктат костного мозга получить трудно из-за выраженного фиброза, обычно ретикулинового характера. При трепанобиопсии выявляется гиперклеточность костного мозга с очаговыми скоплениями бластных клеток, среди которых встречаются предшестследованием. Специфических хромосомных аберраций не обнаружено, но часто выявляются изменения кариотипа, вовлекающие хромосомы 5 и 7, или комплексные хромосомные аберрации.

В классификации 2008 г. также выделяются некоторые редкие формы лейкоза: миелоидная саркома, в прошлом называвшаяся хлоромой, — экстрамедуллярная опухоль из миелобластов, иногда с примесью промиелоцитов, острый базофильный лейкоз и острый лейкоз, морфологическим субстратом которого служат дендритные клетки.

На основании частоты полных ремиссий и длительности безрецидивной и общей выживаемости выделяют благоприятные и неблагоприятные варианты заболевания. К благоприятным вариантам относится M1, М2, особенно с t(8;21), МЗ с t(15;17) и М4 с изменениями хромосомы 16. Остальные варианты расцениваются как неблагоприятные. К прогностически неблагоприятным независимо от варианта относятся все вторичные ОНЛЛ, возникающие в результате ятрогенного воздействия при лечении ранее имевшихся у больного других опухолевых заболеваний, а также лейкозы, являющиеся исходом миелодиспластических синдромов (МДС).

К неблагоприятным признакам также относятся отсутствие миелопероксидазы в бластных клетках, экспрессия на них иммунных маркеров CD34, CD7, определенные хромосомные аберрации — моносомия хромосом 5 и 7, изменения хромосомы 3, множественные хромосомные аберрации. К неблагоприятным отнесены острые нелимфобластные лейкозы, которые в классификации ВОЗ 2001 г. на основании дисплазии двух или более линий гемопоэза обозначались как лейкозы с мультилинейной дисплазией.

В классификации 2008 г. эта форма обозначена как острый миелоидный лейкоз с миелодиспластическими чертами. Морфологические черты миелодиспла-зии должны иметь не менее 20% бластных клеток. К этому же варианту отнесены и острые лейкозы с предшествующим МДС.

Лечение острых нелимфобластных лейкозов

Основой современной терапии всех ОНЛЛ является сочетание цитозина-арабинозида и антрациклинов с обязательным включением на одном из этапов лечения высоких доз цитозина-арабинозида. Терапия ОПЛ обязательно включает также полностью трансретиноевую кислоту (ATRA).

Современная терапия ОНЛЛ состоит из двух этапов: индукция ремиссии и ее консолидация. Поддерживающая терапия большинством клиник не проводится, т.к. рандомизированными исследованиями не доказана ее эффективность при острых нелимфобластных лейкозах.

Наиболее распространенной схемой индукции ремиссии ОНЛЛ в настоящее время считается схема «7+3» — сочетание цитозина-арабинозида с каким-либо из антрациклинов:

• цитозин-арабинозид — 100 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия 2 раза в сутки в 1-7-й день;
• даунорубицин — 45 либо 60 мг/м2, или идарубицин 12 мг/м2, или митоксантрон
12 мг/м2 1 раз в сутки короткой в/в инфузией в 1-3-й день. В большинстве клиник для лечения больных моложе 60 лет применяют дозу даунорубицина 60 мг/м2. Для больных с неблагоприятными вариантами, при которых ремиссии часто короткие, рекомендуется включение в схему лечения этопозида, поскольку показано, что это достоверно удлиняет безрецидивную выживаемость. Чаще всего используется схема «7+3+7»:
• цитозин-арабинозид и даунорубицин, или идарубицин, или митоксантрон так же, как в предыдущих схемах;
• этопозид — 75 мг/м2 в/в быстрая инфузия 1 раз в сутки в 1-7-й день.

После получения полной ремиссии и восстановления показателей крови проводится 2-3 курса консолидации с использованием высоких доз цитозина-арабинозида, после чего больной остается под наблюдением.

Цитозин-арабинозид — 3 г/м2 2 раза в сутки 3-4-часовая инфузия в 1, 3 и 5-й дни.
Даунорубицин — 45 мг/м2 либо идарубицин (или митоксантрон) — 10 мг/м2 в сутки короткая в/в инфузия во 2-й и 4-й дни.
Интервал между курсами — до восстановления показателей крови и клеточности костного мозга, но не менее 6 нед.

При наличии родственного донора больным моложе 50 лет после 1-2 курсов консолидации предлагается проведение аллогенной трансплантации стволовых кроветворных клеток.

Даунорубицин (Рубомицин) имеет более низкую стоимость по сравнению с другими антрациклинами, однако митоксантрон и идарубицин обладают меньшей кардиотоксичностью, чем даунорубицин. Кроме того, при использовании идарубицина в сочетании с цитозином-арабинозидом более 90% достигнутых полных ремиссий удается получить после первого курса терапии.

Рандомизированными исследованиями доказана статистически значимая более высокая безрецидивная и общая выживаемость больных^ которых полная ремиссия получена после первого индукционного курса.

Если полная ремиссия не получена после первого курса индукции, проводится второй курс по той же схеме. Если ремиссия не получена после двух курсов, больной считается резистентным к данной лечебной схеме и переводится на другое лечение.

Большинство авторов считают, что при неполучении полной ремиссии после первого курса, проведенного в полных стандартных дозах с использованием идарубицина или митоксантрона, не следует проводить второй курс по той же схеме, т.к. даже при получении ремиссии после второго курса она всегда оказывается непродолжительной. При неэффективности первого курса терапии рекомендуется сразу переводить больного на схемы с высокими дозами цитозина-арабинозида и сменить антрациклиновый антибиотик. При этом следует иметь в виду, что замена идарубицина или митоксантрона даунорубицином неэффективна.

В некоторых клиниках рекомендуют начинать лечение с высокодозной индукции ремиссии, например со схемы НАМ:

Цитозин-арабинозид — 3 г/м2 длительная (3-4 ч) в/в инфузия 2 раза в сутки в 1-3-й день.
Митоксантрон — 10 мг/м2 в/в 1 раз в сутки в 3-5-й день.

Модификацией схемы НАМ является схема S-HAM:

Цитозин-арабинозид — 1 г/м2 длительная (2-3 ч) в/в инфузия 2 раза в сутки в 1, 2, 8 и 9-й дни.
Митоксантрон — 10 мг/м2 в/в 1 раз в сутки в 3,4, 10 и 11-й дни.

При получении ремиссии проводится консолидация 2-4 курсами такой же терапии, после чего лечение прекращают и молодым больным предлагают трансплантацию стволовых кроветворных клеток.

Большинство авторов, однако, полагают, что больному легче перенести высокодозную консолидацию, будучи уже в состоянии полной ремиссии, чем высокодозную индукцию.

Следует подчеркнуть, что попытки уменьшения дозы антрациклинов в период индукции или исключение высокодозной консолидации у больных с благоприятным прогнозом приводят к достоверному повышению числа рецидивов и сокращению продолжительности безрецидивного периода. Показано, что снижение дозы препаратов на 20% ведет к уменьшению эффективности терапии на 50%.

Профилактика нейролейкоза

У больных с высоким лейкоцитозом при всех вариантах, а при М4 и М5 независимо от высоты лейкоцитоза нередко уже при установлении диагноза, как правило, в период ремиссии развивается поражение центральной нервной системы (ЦНС). Наиболее часто это проявляется в виде нейролейкоза — поражения оболочек головного мозга с картиной специфического менингита, реже в виде отдельных очагов в веществе головного или спинного мозга либо инфильтрации черепно-мозговых нервов.

Учитывая это, всем больным с числом лейкоцитов в дебюте заболевания более 30 х 109/л и больным с М4- и М5-вариантами ОНЛЛ независимо от числа лейкоцитов обязательно должна проводиться профилактика нейролейкоза — интратекальное введение трех препаратов:

• метотрексат 12,5 мг/м2, но не более 15 мг,
• цитозин-арабинозид 20 мг/м2 (40 мг),
• преднизолон 30 мг или дексаметазон 4 мг.

Первая пункция с введением указанных препаратов выполняется накануне первого курса лечения, последующие — перед каждым курсом.

При диагностировании нейролейкоза указанные препараты вводят интратекально с интервалом 3 дня до получения последовательно трех нормальных показателей состава ликвора (

При рецидивах нейролейкоза проводится медикаментозное лечение, а после него и получения трех последовательных нормальных показателей состава ликвора — облучение головного мозга в дозе 24 Гр.

Вслед за развитием нейролейкоза, как правило, вскоре следует развернутый рецидив заболевания, поэтому после ликвидации признаков поражения ЦНС больному необходимо вновь провести полный курс индукционной и консолидирующей терапии.

При современной терапии поражение ЦНС нередко осложняет течение М3 (ОПЛ), поэтому при этом варианте заболевания также обязательна профилактика нейролейкоза. У больных с другими вариантами острого нелимфобластного лейкоза при невысоком лейкоцитозе в дебюте заболевания поражение ЦНС развивается редко, поэтому профилактика нейролейкоза необязательна, хотя в связи с увеличением продолжительности жизни больных в последние годы появились отдельные случаи нейролейкоза и при этих вариантах ОНЛЛ. Таким образом, профилактику нейролейкоза рекомендуется проводить всем больным ОНЛЛ.

Экстрамедуллярные поражения при острых нелимфобластных лейкозах

У больных с М2, М4 и М5, иногда и при других вариантах в момент установления диагноза часто имеются экстрамедуллярные очаги поражения: увеличение лимфоузлов, селезенки, поражение кожи, мягких тканей, иногда тканей орбиты, кишечника. Наличие экстрамедуллярных поражений — неблагоприятный прогностический признак. Полная ремиссия в этих случаях может быть констатирована только при нормализации показателей крови и костного мозга и полном исчезновении всех указанных очагов, что обычно требует 2-3 дополнительных курсов индукционной терапии при уже достигнутой костномозговой ремиссии.

Иногда экстрамедуллярное поражение является дебютом заболевания при количестве бластных клеток в костном мозге менее 20 % или при их отсутствии. В этом случае ставится диагноз гранулоцитарной саркомы или, как это обозначается в классификации ВОЗ, миелоидной саркомы.

При диагностировании экстрамедуллярной гранулоцитарной опухоли даже без одновременного поражения костного мозга лечение должно проводиться по правилам лечения ОНЛЛ. Терапия по другим схемам даже в случаях получения полного местного эффекта не предотвращает очень быстрого поражения костного мозга со всеми симптомами острого лейкоза.

Экстрамедуллярные поражения могут быть и единственным признаком рецидива ОНЛЛ. В этих случаях также обязательно лечение по схемам терапии рецидива ОНЛЛ

Лечение рецидивов острых нелимфобластных лейкозов

Эффективность терапии при рецидивах всегда значительно ниже, чему первичных больных.
В случае рецидива может быть применена прежняя схема терапии, особенно при поздних (возникших после года ремиссии) рецидивах. При ранних рецидивах предпочтительнее сменить схему терапии, используя высокие дозы цитозина-арабинозида в сочетании с тем антрациклиновым антибиотиком, которого больной не получал ранее (при этом следует учитывать, что после лечения идарубицином даунорубицин не дает эффекта, поэтому следует использовать митоксантрон).

Помимо указанных cxeх может быть рекомендована схема FLAG:

• Флударабин — 30 мг/м2 в/в 0,5-часовая инфузия в 1-5-й день.
• Цитозин-арабинозид — 2 г/м2 в/в 4-часовая инфузия 1 раз в сутки через 4 ч после введения флударабина.
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) — 5 мкг/кг в сутки, начиная накануне 1-го дня терапии и продолжая до восстановления количества лейкоцитов.

При отсутствии эффекта отуказанных схем лечения ставится задача продления жизни больного и улучшения ее качества, поэтому назначают лечение малыми дозами цитозина-арабинозида — по 15-20 мг/м2 п/к 2 раза в сутки в течение 2-3 нед. с интервалом до восстановления числа лейкоцитов. Может быть назначен 6-меркаптопури 100-150 мг/сут и метотрексат по 20 мг/м2 1-2 раза в неделю при сохранении числг лейкоцитов не менее 2 х 109/л.

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза (М3)

Современная терапия МЗ отличается от лечения всех остальных вариантов ОНЛА При ОПЛ всегда имеются хромосомные транслокации, вовлекающие участок хромосомы 17 в месте локализации гена рецептора ретиноевой кислоты. Этот рецептор связывает и транспортирует в клетку ретиноиды, играющие важнейшую роль в дифференцировке и созревании клеток миелоидного ряда. В лечении ОПЛ обязательно использование важнейшего из ретиноидов — полного транс-изомера ретиноевой кислоты — ATRA (в России — Весаноид).

Лечение ATRA вызывает созревание патологических клеток, а не их распад, как этс имеет место при цитостатической терапии. Это позволяет избежать цитопении и геморрагического диатеза, развитие которого при ОПЛ связано с попаданием в кровг большого количества протеаз из распадающихся бластных клеток. Поскольку ремиссии, получаемые с помощью только ATRA, непродолжительны, препарат назначается вместе с цитостатическими средствами, обязательно с антрациклинами, а при неблагоприятном прогнозе (к группе неблагоприятного прогноза относятся пациенты с числом лейкоцитов в дебюте заболевания более 10 х 109/л) — с антрациклинами и высокими дозами цитозина-арабинозида.

Несмотря на то что диагноз ОПЛ считается доказанным только при подтверждении цитогенетическим или молекулярным исследованием, лечение должно начинаться немедленно при подозрении на ОПЛ, возникшем при морфологическом исследовании, для предотвращения геморрагических осложнений, обусловленных быстрым развитием ДВС-синдрома.

Прежде всего назначается ATRA 45 мг/м2 в сутки в 2 приема (препарат принимается каждые 12 ч) внутрь. Одновременно для профилактики геморрагических осложнений назначают трансфузии свежезамороженной плазмы, фибриногена и тромбоцитов. Желательно, чтобы концентрация фибриногена в крови была не менее 100-150 мг/дл, а число тромбоцитов — не ниже 30-50 х 109/л.

Поскольку при лечении ATRA у ряда больных развивается так называемый синдром дифференциации ОПЛ, иначе известный как ATRA-синдром, при первых его признаках необходимо назначение дексаметазона по 10 мг в/в 2 раза в сутки до купирования всех явлений (обычно 3-4 дня). Подробнее см. разд. «Осложнения терапии острых лейкозов и их лечение».

При получении подтверждения диагноза, а также при количестве лейкоцитов более 10 х 109/л одновременно с применением ATRA назначают антрациклины, предпочтительно идарубицин (в рандомизированных исследованиях именно при использовании идарубицина получены высокие результаты без применения цитозина-арабинозида). Идарубицин назначается по 12 мг/м2 в 2,4,6 и 8-й дни индукции ремиссии. ATRA принимается до получения ремиссии.

Больным с числом лейкоцитов в дебюте более 10 х 109/л после подтверждения диагноза одновременно с ATRA назначают антрациклины и цитозин-арабинозид. Веса-ноид применяется в дозе 45 мг/м2/сут внутрь в 2 приема (препарат принимается каждые 12 ч). Лечение по схеме «7+3» со стандартными дозами цитозина-арабинозида и антрациклинов (при использовании даунорубицина назначается доза 60 мг/м2) рекомендуется начинать не позднее 3-го дня терапии Весаноидом.

В результате такой терапии полные ремиссии к концу месячного лечебного курса удается получить у 90-95 % больных независимо от их возраста.

При получении ремиссии проводится курс консолидации цитостатическими препаратами. Чаще всего для консолидации используют только антрациклины без цитозина-арабинозида.

Европейская группа экспертов (European Leukemia Net) рекомендует проводить следующие три курса консолидации:

1-й курс: идарубицин — 5 мг/м2 в 1-4-й день;
2-й курс: митоксантрон — 10 мг/м2 в 1-5-й день;
3-й курс: идарубицин — 12 мг/м2 в 1-й день.

Далее в течение 2 лет все больные получают поддерживающее лечение: 6-меркаптопурин — 90 мг/м2 в сутки постоянно. Метотрексат — 15 мг/м2 внутрь 1 раз в неделю.

(Возможны короткие перерывы при снижении количества лейкоцитов ниже 2х 109/л или тромбоцитов ниже 100 х 109/л.).

ATRA (Весаноид) — 45 мг/м2/сут в течение 15 дней каждые 3 мес, не прекращая на это время цитостатического лечения.

Такая терапия позволяет получить безрецидивную 4-летнюю выживаемость у 85-90% больных независимо от возраста.

У большинства пациентов на протяжении всего времени наблюдения сохраняется не только цитогенетическая ремиссия — отсутствие t(15;17), но и молекулярная — отсутствие транскрипта PML/RARa при исследовании с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Появление молекулярного рецидива предвещает скорое наступление клинико-гематологического рецидива, поэтому при его возникновении необходимо незамедлительно повторить курс индукционной терапии.

Поскольку в последние годы при лечении ATRA участились случаи развития нейролейкоза, при ОПЛ всем больным необходимо проводить его профилактику по той же схеме, как и остальным больным ОНЛЛ.

К терапии ATRA чувствительны больные ОПЛ с t(15;17), t(5;17) и t(11;17)(q13;q21). Два варианта ОПЛ — с t(11;17)(q23;q21) и с вовлечением только хромосомы 17 — к ATRA нечувствительны. Лечение больных с этими вариантами ОПЛ должно проводиться по указанным выше схемам химиотерапии ОНЛЛ с использованием высоких доз цитозина-арабинозида, однако ремиссии удается получить редко.

Вторым препаратом в терапии острого промиелоцитарного лейкоза, показавшим свою активность как в лечении первичных больных, так и при рецидивах, является триоксид мышьяка (As203, АТО, Тризенокс), позволяющий получить до 50-65 % полных ремиссий у больных с рефрактерными к лечению ATRA рецидивами ОПЛ и 85-87% полных ремиссий у ранее не леченных больных. Более чему 90% больных с полными ремиссиями при исследовании методом ПЦР не обнаруживается транскрипта PML/RARa, т.е. достигается молекулярная ремиссия.

Препарат назначается в дозе 0,15 мг/кг/сут в/в в виде 1-2-часовой инфузии. Терапия проводится до получения ремиссии, но если она не получена к 50-му дню, лечение прекращают. Препарат может употребляться в сочетании с химиотерапией (XT). При получении ремиссии проводится консолидация — введение триоксид мышьяка в той же ежедневной дозе 5 дней в неделю с 2-дневным перерывом, всего в течение 5 нед. Некоторые авторы в консолидирующем курсе вводят препарат ежедневно в течение 25 дней. Безрецидивная выживаемость значительно выше при проведении повторных курсов терапии сочетанием триоксида мышьяка и цитостатических препаратов.

Нечувствительны к триоксиду мышьяка больные с теми же вариантами острого промиелоцитарного лейкоза, которые нечувствительны к ATRA.

М.А. Волкова



Источник: medbe.ru


Добавить комментарий