Укажите диагностический критерий моноклональной гаммапатии

Укажите диагностический критерий моноклональной гаммапатии

В 1944 г. J.G. Waldenstrom описал двух пациентов с носовыми кровотечениями, лимфоаденопатией, анемией и тромбоцитопенией, ускорением скорости оседания эритроцитов (СОЭ), высокой вязкостью плазмы крови, отсутствием остеодеструкций и наличием лимфоидной инфильтрации костного мозга (КМ).

Поскольку в то время электрофорез не производился, он предположил, что симптомы гипервязкости (ГВ) обусловлены наличием аномального белка с высоким молекулярным весом.

Макроглобулинемия Вальденстрема (МВ) является В-клеточным лимфопролиферативным заболеванием, характеризующимся лимфоплазмоклеточной инфильтрацией КМ или лимфоидной ткани и наличием моноклонального иммуноглобулина М (IgM) в плазме. Заболеваемость составляет 3-5 случаев на 1 млн населения в год или 1-2% от всех гематологических новообразований.

Медиана возраста в момент установления диагноза между 63 и 68 годами, в основном (55-70%) заболевают мужчины, более часто болеют лица белой расы. Выявлена четкая семейная предрасположенность; в семьях пациентов выявлена генетическая предрасположенность к другим заболеваниям В-клеточного происхождения. Повышена частота заболеваемости у лиц (особенно при наличии криоглобулинемии II типа) при наличии гепатита С.

Таблица 21. Системная патология и ее применение у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема

limf_t21.jpg
limf_t21_1.jpg
limf_t21_2.jpg

Для установления диагноза необходимо установить наличие моноклонального IgM в плазме в сочетании с наличием инфильтрации КМ лимфоплазматическими клетками. Не имеет значения ни уровень моноклонального IgM, ни уровень инфильтрации костного мозга, поскольку пациенты могут иметь симптоматику и требовать терапии при низком уровне IgM (ниже 10 г/л) и при небольшом вовлечении КМ. Однако в целом уровень IgM плазмы коррелирует с массой опухоли. Исключением из этого правила являются пациенты с криоглобулинемией или получающими терапию биопрепаратами (ритуксимаб, бортезомиб).

При подозрении на наличие МВ рекомендуется выполнить общий анализ крови, электрофорез белков крови, количественное определение Ig, исследование функции печени, уровень мочевины и креатинина. Забор крови необходимо производить в подогретую пробирку во избежание ошибки определения при наличии криоглобулинемии.

Желательно определение уровня легких цепей Ig, но в обычной клинической практике оно не рекомендуется. Поскольку уровень IgM у этих пациентов повышен, уровень IgA и IgG снижен, что приводит к частым инфекциям. Уровень IgA и IgG редко возвращается к нормальным значениям, что отражает конституциональный дефект в развитии плазматических клеток. Печеночные тесты в начале заболевания редко бывают изменены.

Азотемия бывает при наличии высокого уровня легких цепей или отложений амилоида, а также при лимфоплазмоцитарной инфильтрации паренхимы почек. Возможно нарушение функции почек. В общем анализе крови может быть макроцитоз и ретикулоцитоз при наличии сопутствующего аутоиммунного гемолиза. Для прогностических целей желательно определение уровня альбумина и в2-микроглобулина.

Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) может наблюдаться при наличии холодовых или тепловых антител; в большинстве случаев гемолиз внесосудистый, поэтому необходимо исследование уровня ретикулоцитов, гаптоглобина и лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Исследование на наличие холодовых агглютининов, прямой и непрямой тест Кумбса обычно отрицательные за исключением пациентов с АИГА.

Ниже приводятся диагностические критерии и необходимый объем обследования при подозрении на наличие МВ.

limf_t!.jpg!!!

1. Электрофорез сывороточного протеина.
2. Иммунофиксация — определение типа легких и тяжелых цепей.
3. 24-часовая моча для электрофореза белков — в 40-80% определяется белок Бенс-Джонса.
4. Сывороточный в2-микроглобулин — имеет прогностическое значение.
5. Биопсия КМ-интратрабекулярные моноклональные лимфоплазматические инфильтраты, с наличием преимущественно дифференцировки лимфоцитов до плазматических клеток.
6. Цитогенетическое изучение — желательно.
7. Компьютерная томография органов брюшной полости и таза — для определения органомегалии и лимфоаденопатии. (Скелетография и сканирование костей не требуется при отсутствии симптомов, поскольку остеодеструкции бывают крайне редко).
8. Вязкость крови или сыворотки — при наличии признаков или симптомов гипервязкости или IgM >50 г/л.

Железодефицитная анемия, рефрактерная к пероральному (но не к внутривенному) приему препаратов железа бывает часто, поэтому необходимо исследовать уровень сывороточного железа и ферритина при наличии микроцитарной анемии.

У части пациентов внутривенное применение препаратов железа ведет к улучшению показателей гемоглобина и его необходимо выполнять до проведения химиотерапии. При высоком уровне IgM анемия может быть обусловлена гемодилюцией. Исследование на наличие криоглобулинемии при гипервязкости плазмы необходимо при низком уровне IgM в плазме.

Вследствие повышенной вязкости плазмы у пациентов может быть ретинопатия, включая геморрагии на глазном дне. Периферическая нейропатия диагностируется у 20-25% пациентов, у которых определяется повышение анти-миелинассоциированного гликопротеина, анти-ганглиозида М1, и анти-сульфатидных IgM антител. Хотя наличие этих антител подтверждает диагноз МВ, их отсутствие не исключает данный диагноз, поскольку другие миелин-ассоциированные антигены в это время могут не определяться. Также не исключается наличие амилоидоза; в редких случаях может наблюдаться миопатия.

Костный мозг всегда вовлекается в процесс, поэтому всегда необходимо выполнение миелограммы и трепанобиопсии. Основным в диагностике макроглобулинемии Вальденстрема является наличие в КМ инфильтрации популяцией лимфоплазматических клеток, представленных малыми лимфоцитами с наличием плазмоцитоидной/плазмоклеточной дифференцировки. Инфильтрация КМ может быть диффузной, интерстициальной, нодулярной и обычно интратрабекулярной.

Паратрабекулярная инфильтрация может быть при фолликулярной лимфоме. Необходимо иммунофенотипирование для подтверждения наличия sIgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD79+. В 20% случаев клетки опухоли могут экспрессировать CD5, CD10, CD23, в этих случаях необходимо исключить хронический лимфолейкоз и лимфому зоны мантии. Часто выявляется повышенное количество тучных клеток в ассоциации с лимфоидными агрегатами.

Цитогенетические исследования при МВ демонстрируют большое количество количественных и структурных генетических аномалий. У 21-55% пациентов МВ выявлена делеция 6q хромосомы с наличием 6q21-25. Некоторые исследователи сообщили, что наиболее частыми количественными аномалиями были трисомия 5 и моносомия 8 при наличии структурных аномалий 6 хромосомы.

Из генов, локализованных на 6q21 наибольшее значение имеет ген BLIMP-1, который является мастер-геном, регулирующим пролиферацию и дифференцировку В-лимфоидных клеток. Частичная или полная потеря этого гена может предрасполагать к развитию В-клеточнях опухолей. Представляет также интерес при МВ стимулятор В-лимфоцитов (BlyS), известный как В-клеточный активирующий фактор семейства фактора некроза опухолей (ФНО). BlyS экспрессируется моноцитами и отвечает за поддержку нормального В-клеточного развития и гомеостаза.

Он сверхэкспрессируется в различных В-клеточных опухолях и является ингибитором апоптоза в злокачественных В-клетках. Уровень BlyS в сыворотке пациентов МВ значительно выше, чем у здоровых лиц, и лимфоплазматические инфильтраты в костный мозг положительны при окраске на экспрессию BlyS.

TACI (трансмебранный активатор и кальций-модулятор и интерактор циклофилин лиганда), член семейства ФНО-рецепторов, экспрессированный на В-лимфоцитах, имеет высокий аффинитет к APRIL (индуцирующий пролиферацию лиганд) и BlyS. При макроглобулинемии Вальденстрема гипогаммаглобулинемия IgG и IgA превалирует в большинстве случаев при мутации в процессе передачи сигналов путем TACI.

Аномальная экспрессия гиалуронансинтетазы (HASs) считается возможным патогенетическим фактором в развитии МВ. Гиалуронан играет роль в миграции и метастазировании опухолевых клеток.

Сверхэкспрессия форм HAS1 и HAS3 в матриксе вокруг клеток МВ предохраняет их от элиминации иммунной системой и обеспечивает прогрессирование заболевания. Более поздние исследования показали, что точечный нуклеотидный полиморфизм в гене HAS1 вызывает повышенный риск развития МВ. Эти данные показывают, что уровень гиалуронана в сыворотке крови может иметь прогностическое значение. Уровень интерлейкина-6 (IL-6) отражает степень тяжести и массу опухоли у пациентов МВ.

Это также показывает, что клональная дифференцировка В-клеток крови в плазматические клетки при макроглобулинемии Вальденстрема спонтанно происходит под воздействием IL-6 и его уровень может отражать массу опухоли и ответ на лечение у пациентов с МВ. Однако в практике проведение цитогенетического исследования не рекомендуется за исключением дифференциальной диагностики при подозрении на наличие IgM миеломы.

Большинство пациентов с МВ имеют симптомы, обусловленные опухолевой инфильтрацией или моноклональным протеином сыворотки (или обеими причинами).

Симптомы, обусловленные опухолевой инфильтрацией

Экстенсивная инфильтрация КМ ведет к цитопении и прогрессирующая анемия является наиболее частым показанием для начала лечения. Литические поражения костей при макроглобулинемии Вальденстрема бывают очень редко. Хотя неопластический клон преимущественно поражает КМ, могут быть инфильтраты других органов, включая лимфоузлы, печень и селезенку, что представляется как органомегалия.

В редких случаях может наблюдаться лимфо-плазматическая инфильтрация легочной паренхимы и у пациентов выявляются диффузные легочные инфильтраты, узелки или плевральный выпот. Сообщается о злокачественной инфильтрации желудка, кишечника, а также основания черепа и орбит.

Синдром Бинг-Неела (нарушения сосудистой проницаемости при длительной гипервязкости, ведущей к периваскулярной злокачественной инфильтрации) ведет к головным болям, головокружению, атаксии, нистагму, диплопии и возможному развитию комы. Злокачественный витреит и инфильтрация конъюнктивы являются редкими поражениями глаз.

Симптомы, обусловленные циркулирующим иммуноглобулином

Повышенная концентрация моноклонального протеина ведет к повышению сосудистого сопротивления и вязкости. Гипервязкость сыворотки является наиболее значимым диагностическим признаком МВ, однако наблюдается менее чем у 15% пациентов во время установления диагноза.

Симптомы гипервязкости наблюдаются при повышении вязкости крови до 4-5 сантипуаз (в норме 1,4-1,8 с/п), что соответствует уровню IgM сыворотки выше 30 г/л и проявляется конституциональными симптомами, кровотечениями, глазными, неврологическими, сердечно-сосудистыми проявлениями.

Повышение сердечного выброса развивается вследствие повышенного осмотического давления при повышенном объеме плазмы. Нарушения времени кровотечения и времени свертывания наблюдается в связи с взаимодействием IgM с факторами коагуляции. IgM может также окутывать тромбоциты с нарушением их функций.

Циркулирующий IgM может преципитировать при пониженной температуре при наличии криоглобулинемии II типа. Криоглобулины определяются у 20% пациентов, но менее чем в 5% наблюдаются такие симптомы, как синдром Рейно, артралгия, пурпура, изъязвления кожи; как необычное проявление наблюдается приапизм.

Симптомы, обусловленные отложениями IgM в тканях

Отложения IgM могут наблюдаться в почечных клубочках, тонком кишечнике, коже и вызывать протеинурию, диаррею, образование кожных папул и узелков. Первичный амилоидоз вследствие отложения моноклональных легких цепей может наблюдаться в миокарде, периферических нервах, почках, мягких тканях, печени и легких.

Вторичный амилоидоз наблюдается при МВ редко, с нефротическим и гастроинтестинальным синдромами как первичной презентацией. Острая почечная недостаточность бывает редко при МВ, в большинстве случаев наблюдается прогрессирующая потеря функции почек. Хотя в моче опрелеяются легкие цепи, почечная недостаточность и цилиндровая нефропатия бывают крайне редко.

Симптомы, обусловленные активностью IgM-антител IgM может вызывать различные аутоиммунные симптомы при макроглобулинемии Вальденстрема. Менее чем у 10% пациентов МВ IgM реагируют со специфическими антигенами эритроцитов при температуре ниже 37оС, вызывая хроническую иммунную гемолитическую анемию, ассоциированную с повышенным титром холодовых агглютининов.

Сочетание моноклональной IgM гаммапатии в ассоциации с уртикарными поражениями кожи, лихорадкой и артралгиями является синдромом Шнитцлера. Периферическая нейропатия, в основном симметричная полинейропатия, наблюдается у 15-30% пациентов с IgM-МГНГ или МВ; другие ее формы включают мононейропатию или мультинейропатию.

Некоторые нейропатии обусловлены амилоидозом или криоглобулинемией. Антитела к анти-миелин-ассоциированному гликопротеину могут вызвать демиелинизирующую нейропатию при МВ; гистологическое исследование биоптата кожи показывает наличие депозитов. Наличие IgM на базальной гломерулярной мембране может вызывать гломерулонефрит.

Диагностические критерии для макроглобулинемии Вальденстрема и сходных заболеваний

Макроглобулинемия Вальденстрема:

— наличие моноклональной гаммапатии (независимо от уровня М-протеина),
— лимфоплазматическая инфильтрация, обычно интратрабекулярная, костного мозга (более 10%) малыми лимфоцитами с выраженной плазмоцитоидной или плазмоклеточной дифференцировкой и типичным иммунофенотипом (поверхностный IgM+, CD5-, CD10-, CD19+, CD20+, CD23-), что достоверно исключает другие лимфопролиферативные заболевания, в том числе хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и лимфому зону мантии.

IgM моноклональная гаммапатия неуточненного генеза:

— уровень моноклонального IgM сыворотки

Тлеющая макроглобулинемия Вальденстрема (рассматриваемая как вялотекущая или бессимптомная МВ):

— уровень моноклонального IgM >30 г/л и/или лимфоплазматическая инфильтрация костного мозга >10% при отсутствии повреждения органов-мишеней; анемия, конституциональные симптомы, гипервязкость, лимфоаденопатия, спленомегалия могут быть признаками лимфоплазматического пролиферирующего заболевания.

Для установления диагноза рекомендуется выполнение компьютерного исследования (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и таза, поскольку около 20% пациентов имеют экстрамедуллярную локализацию: лимфоаденопатию, спленомегалию и пр. Повторное КТ-исследование проводится при подозрении на рецидив заболевания при наличии экстрамедуллярного поражения при установлении диагноза. Вариант КТ-исследования не играет роли.

Дифференциальная диагностика макроглобулинемии Вальденстрема

Наличие клональных В-клеток с лимфоплазматической инфильтрацией КМ или моноклонального протеина IgM не патогномонично для МВ и может наблюдаться при других лимфопролиферативных заболеваниях, включая лимфому маргинальной зоны селезенки (ЛМЗС). Пациенты при наличии диагностических критериев МВ при отсутствии любых симптомов относятся к группе бессимптомной или тлеющей МВ.

Пациенты без выраженной симптоматики с моноклональным IgM без морфологических данных за инфильтрацию костного мозга (

ЛМЗС можно отдифференцировать от МВ на основании иммунофенотипических и молекулярно-цитогенетических критериев. У пациентов с ЛМЗС выявлена гиперэкспрессия CD22 и CD11, в то время как CD25+ более часто при МВ. CD103 всегда отрицательный при МВ, является положительным при ЛМЗС в 40% случаев. При ЛМЗС часто наблюдается потеря 7q с +3q и +5q.

Затруднительной бывает дифференциальная диагностика между множественной IgM-миеломой (ММ) и макроглобулинемии Вальденстрема. Различия между ними базируются на морфологии плазматических клеток и наличии типичных остеодеструкций при ММ. Почечная недостаточность более часто бывает при ММ чем при МВ. При МВ имеет место экспрессия В-клеточных антигенов (CD19, CD20 и CD22), в то время как IgM-MM типично экспрессирует плазмок-леточные анетигены CD38 и CD 138, которые отсутствуют при МВ. Транслокации гена IgH более часты при IgM-MM, в частности, t(11;14)(q13;32).

ХЛЛ клинически может иметь проявления, сходные с макроглобулинемией Вальденстрема. Наиболее частой клинической находкой при ХЛЛ является лимфоаденопатия; лимфоциты при ХЛЛ в типичных случаях малые и зрелые, без видимых нуклеол. Они положительны по СD5 и CD23, и обычно отрицательны по этим показателям при МВ. Наличие цитоплазматического при МВ является важным диагностическим признаком.

Описана эволюция МВ в диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВККЛ), которая обычно характеризуется аггрессивным клиническим течением с наличием конституциональных симптомов, глубокой цитопении, экстрамедуллярных поражений и органомегалии.

Е.В. Зуховицкая, А.Т. Фиясь



Источник: medbe.ru


Добавить комментарий